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【Lancet Oncology】KEYNOTE-177研究最终分析来了！一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌总生存期：帕博利珠单抗vs.化疗谁更胜一筹？

2022年05月26日

编译：Bree

来源：肿瘤资讯

KEYNOTE-177研究的初始数据公布助力了帕博利珠单抗分别获得美国食品药品监督管理局（FDA，2020年6月）和欧洲药品管理局（EMA；2021年1月）用于微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者一线治疗的批准。

今年5月1日，Lancet Oncology刊登了KEYNOTE-177研究关于总生存期的最终分析结果。帕博利珠单抗vs.化疗的终局之战就此展开，究竟谁能为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌带来更多福祉？【肿瘤资讯】邀您一同观战！

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背景

免疫治疗打破MSI-H/dMMR mCRC困境

在所有类型转移性结直肠癌中，错配修复缺陷约占4-5%。错配修复缺陷肿瘤不能修复某些类型的突变，导致肿瘤具有较高的突变负荷和微卫星不稳定性。

在微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者中使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗阻断PD-1可为化疗耐药的肿瘤提供了有效治疗选择。由于抗PD-1治疗在既往接受过治疗的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者中显示出持久的抗肿瘤缓解，故FDA于2017年批准帕博利珠单抗、纳武利尤单抗用于该患者人群。

KEYNOTE-177助力PD-1单抗获批

据研究者所知，KEYNOTE-177研究是第一项在一线治疗中显示PD-1阻断在微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者具有临床获益的随机化研究。在KEYNOTE-177的结果发布之前，无论分子基因型如何，无论有无靶向治疗策略，化疗均是被推荐的新诊断转移性结直肠癌患者标准治疗。该标准方法为以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，如FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙），FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙）联合或不联合抗EGFR或抗VEGF治疗，以及FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）联合或不联合抗VEGF治疗。

根据3期KEYNOTE-177研究中随机化的初始数据，在既往未经治疗的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者中将帕博利珠单抗与标准化疗进行对比可见：帕博利珠单抗作为一线治疗不仅改善了无进展生存期，而且改善了健康相关生活质量(QOL)。这些数据支持FDA（2020年6月）和欧洲药品管理局（EMA；2021年1月）批准帕博利珠单抗用于微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者的一线治疗。

KEYNOTE-177研究最终分析来袭，免疫之路任重道远

目前的指南建议在诊断为转移性结直肠癌的患者中检测高微卫星不稳定性或错配修复缺陷状态。原因是，基于免疫治疗的方案尚未在错配修复熟练或微卫星稳定的转移性结直肠癌患者中显示临床疗效的确切证据。

在此，研究者报告了一线帕博利珠单抗治疗vs.化疗（伴或不伴VEGF抑制剂贝伐珠单抗或EGFR）在3期KEYNOTE-177研究中关于总生存期的最终分析结果。

方法

这项随机、开放标签的3期研究在23个国家的193个学术医疗中心和医院进行。入组标准为年龄至少18 岁、东部肿瘤协作组体能状态为0或1、既往未经治疗的微卫星不稳定性高或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者。

使用交互式语音响应系统或集成网络响应系统将患者以四人一组随机(1:1)分配。帕博利珠单抗组：每3周静脉注射帕博利珠单抗200 mg。化疗组：研究者选择静脉注射mFOLFOX6（奥沙利铂85 mg/m2第1天推注，亚叶酸400 mg/m 2第1天推注；氟尿嘧啶400 mg/m 2第1天推注后，在第1-2天连续输注2天，每天1200 mg/m 2），或静脉注射FOLFIRI（伊立替康180 mg/m 2第1天推注，亚叶酸400 mg/m 2第1天推注；氟尿嘧啶400 mg/m 2第1天推注后，在第1-2天连续输注2 天，每天1200mg/m2）。两组接受每2周一次，每2周静脉注射贝伐珠单抗5 mg/kg，每2周一次或每周静脉注射西妥昔单抗（首剂400 mg/m2，每次后续剂量250 mg/m2）。接受化疗的患者在进展后可以转用帕博利珠单抗至35个治疗周期。

共同主要终点是意向治疗人群的总生存期和无进展生存期。

KEYNOTE-177 已在ClinicalTrials.gov注册，试验号为NCT02563002。

发现

在2016年 2 月 11 日至 2018 年 2 月 19 日期间，筛选了852 名患者，其中 307 名 (36%) 被随机分配接受帕博利珠单抗 (n=153) 或化疗 (n=154)。93 名 (60%) 患者从化疗过渡到抗PD-1 或抗PD-L1治疗（56名患者接受研究中的帕博利珠单抗，37名患者接受研究外治疗）。

在最终分析中（中位随访 44.5个月 [IQR 39.7–49.8]），帕博利珠单抗组vs化疗组：未达到中位总生存期（NR；95% CI 49.2–NR）vs. 36.7个月 (27.6–NR)（风险比 [HR] 0.74；95% CI 0.53–1.03；p=0.036）。由于未达到统计显著性所需的预设α=0·025，因此未证明帕博利珠单抗与化疗在总生存期方面的优势。

图1.总生存期的Kaplan-Meier曲线评估

在这次更新的分析中，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为16.5个月（95% CI 5.4-38.1），而化疗组为8.2个月（6.1-10.2）（HR 0.59 , 95% CI 0.45–0.79)。

图2.总生存期的亚组分析

图3.至进展时间和中位缓解持续时间的Kaplan-Meier评估

帕博利珠单抗组153名患者中有33名（22%）发生3级或更严重的治疗相关不良事件，而化疗组143名患者中有95名（66%）发生。归因于帕博利珠单抗的3级或更严重的常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高、结肠炎(3 [2%])；归因于化疗的中性粒细胞计数减少 (24 [17%])、中性粒细胞缺乏症 (22 [15%])、腹泻 (14 [10%])和衰弱(13 [9%])。

帕博利珠单抗组和化疗组分别有25例（16%）患者和41例（29%）患者发生了归因于研究治疗的严重不良事件。没有发生归因于帕博利珠单抗的死亡；1 例肠穿孔死亡归因于化疗。

解释

在这项更新的分析中，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗继续显示出持久的抗肿瘤活性和更少的治疗相关不良事件，但两个治疗组之间的总生存期没有显著差异。这些发现支持帕博利珠单抗作为微卫星不稳定性高或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者的有效一线治疗。

参考文献

Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670. doi:10.1016/S1470-2045(22)00197-8

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree