“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。近期，基于国际多中心Ⅲ期RATIONALE-302研究，替雷利珠单抗成功获批食管鳞癌（ESCC）二线治疗适应证，该关键性研究于4月份全文发表于JCO。研究结果显示，与化疗相比，替雷利珠单抗二线治疗晚期或转移性ESCC患者可显著改善总生存（OS），且安全性良好。而另一项发表于Front Immunol的研究，则探索了新辅助免疫疗法治疗局部晚期、可手术切除ESCC的安全性和有效性，并显示出良好结局。两项研究结果为ESCC免疫治疗应用与更多探索带来了证据与启迪。本期【肿瘤资讯】有幸邀请到天津医科大学肿瘤医院的刘锐教授就本期两项研究进行精彩分享与点评，现整理如下，以飨读者。
本期特邀专家——刘锐教授
天津医科大学肿瘤医院消化科副主任医师
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专业委员会常委
天津市医疗健康学会肿瘤专业委员会常委
天津抗衰老学会肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院协会消化肿瘤专业委员会青委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会青委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委
天津市“131”创新型人才
替雷利珠单抗对比化疗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌(RATIONALE -302)：一项随机III期研究
目的：晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者预后差，对于这类患者，一线系统治疗后的治疗选择有限。
患者和方法：在这项开放标签的Ⅲ期临床研究中，一线系统治疗后肿瘤进展的晚期或转移性ESCC患者按1:1随机分组，分别接受替雷利珠单抗单药或化疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。主要终点为所有患者的总生存期（OS），关键次要终点为PD-L1阳性（TAP评分≥10%）患者的OS。（备注: Tumor area positivity，TAP）
结果-患者和治疗：2018年1月至2020年3月，共有11个国家/地区的512例患者被随机分组。其中，亚洲患者404例（78.9%），欧洲/北美108例（21.1%）接受替雷利珠单抗（n=256）或化疗（n=256）。
表1. 人口学特点和基线特征
结果-疗效：在全部患者中，与化疗组相比，替雷利珠单抗组患者的OS显著延长（中位数，8.6个月vs.6.3个月；[HR]，0.70[95%CI，0.57-0.85]；单侧P=0.0001）；在TAP≥10%的患者中，替雷利珠单抗组患者的OS亦显著延长（中位数，10.3个月vs. 6.8个月；HR，0.54[95%CI，0.36-0.79]；单侧P=0.0006）。
图1. OS Kaplan-Meier曲线（A）ITT人群，（B）PD-L1 TAP≥10%
在所有预定义的亚组（包括由基线TAP评分、地区和种族定义的亚组）中均观察到生存获益。
图2. ITT人群OS的亚组分析
在所有患者中，与化疗相比，替雷利珠单抗治疗与更高的客观缓解率（20.3% vs. 9.8%）和更持久的抗肿瘤效果（中位数，7.1个月 vs. 4.0个月）相关。
表2. 抗肿瘤活性总结
与化疗相比，替雷利珠单抗组发生≥3级治疗相关不良事件的患者数更少（18.8%vs.55.8%）。
结论：与化疗相比，替雷利珠单抗作为晚期或转移性ESCC患者的二线治疗可显著改善OS，具有可耐受的安全性。与化疗相比，程序性死亡配体1 TAP≥10%的患者也表现出统计学上显著的生存获益。
本期专家点评——刘锐教授
RATIONALE-302 Ⅲ期研究旨在探究一线治疗期间或之后病情进展的晚期或转移性ESCC患者中，替雷利珠单抗相比于化疗在提高生存期方面具有优势，在最终分析中也证实了这一主要终点。与化疗相比，替雷利珠单抗治疗表现出有统计学意义和临床意义的OS改善。在所有预定义的亚组中，包括地区、种族和PD-L1表达水平，均观察到生存获益。
RATIONALE-302研究中79%的患者来自亚洲，21%来自欧洲/北美，结果更具有亚洲人群的代表性。值得注意的是，在RATIONALE-302研究中，与替雷利珠单抗组（4.3%）相比，化疗组（21.5%）在研究治疗结束后接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者比例更高，在这种情况下仍观察到替雷利珠单抗显著的OS获益，体现了免疫治疗在食管癌二线治疗的临床意义。而在其他一些相关研究中，化疗组中仅6%-9%的患者后续接受了抗PD-1/PD-L1抗体治疗。
虽然替雷利珠单抗组的中位PFS短于化疗组，但其PFS的HR在数值上更优，且3个月后Kaplan-Meier曲线分离度增加，表明PFS潜在的获益。其他抗PD-1抗体相似设计的研究中，也观察到PFS Kaplan-Meier曲线出现类似的分离，支持抗PD-1抗体优于化疗。针对这一观察结果提出的一个可能的假设是，与细胞毒性药物相比，免疫疗法产生抗肿瘤作用的时间更长。
总之，与化疗相比，替雷利珠单抗可为一线全身治疗后疾病进展的晚期或转移性ESCC患者带来明确的OS改善，且安全性和耐受性良好。与化疗相比，PD-L1 TAP≥10%的患者使用替雷利珠单抗也表现出统计学显著的生存获益。
参考文献：Shen L, Kato K, Kim SB, et al; RATIONALE-302 Investigators. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma （RATIONALE-302）: A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022 Apr 20:JCO2101926.
局部晚期食管鳞癌患者接受新辅助免疫治疗后行微创食管切除术的围术期结局
背景：免疫治疗已成为晚期实体瘤治疗的支柱。与传统的新辅助治疗相比，患者更有可能从新辅助免疫治疗中获益。然而，新辅助免疫疗法治疗局部晚期、可手术切除的食管鳞癌（ESCC）的安全性和有效性尚不明确。
方法：纳入2020年6月至2021年9月接受新辅助治疗后行微创食管胃切除术的ESCC患者。探讨新辅助治疗和手术的特点，以确定新辅助化疗联合免疫治疗（NCI）的安全性和有效性。
结果：共纳入149例患者。NCI组和新辅助放化疗（NCR）组的患者比例为40:109。包括ypN分期、ypTNM分期、分化程度、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、病理完全消退和肿瘤消退评分在内的病理特征均无统计学差异，且这些参数与NCI、NCR均无相关性（所有P>0.05）。手术方面, NCI组出血量更少（49.25±13.47vs.57.02±47.26, P<0.001），手术时间更短(247.75±28.28vs.285.83±52.43, P<0.001)。
表1. 手术结局
此外，NCI组围术期并发症发生率（P=0.003）和2级以上围术期并发症发生率（P=0.042）显著低于NCR组。
表2. 术前并发症
结论：总之，研究结果表明，对于局部晚期ESCC患者，与NCR治疗相比，NCI治疗的结局更好，并发症更少。作为一种新的治疗选择，NCI似乎是有效且安全的，但仍需长期生存数据。
本期专家点评——刘锐教授
结合该研究结果可见，新辅助化疗联合免疫治疗（NCI）在围术期安全性方面具有失血量少、手术时间短、2级以上围术期并发症发生率低等优势。NCI可能成为手术和新辅助治疗之间的平衡点，因为它有助于提高手术安全性，同时可达到与放化疗相当的有效率。
NCI和NCR具有相同的手术病理缓解特征，包括yp分期、肿瘤消退评分等级和淋巴血管/周围神经侵犯情况。然而，NCR中放疗的反应可能导致手术困难和术中风险，包括40-50.4Gy引起的胸部组织损伤/水肿和胸膜粘连等。本研究的证据表明，NCI的围术期安全性更好，并可避免放疗造成的辐射损伤，从而降低手术难度。
未来免疫治疗可能会改变临床指南，但就目前数据而言，新辅助免疫治疗后食管癌复发的模式仍然未知。后续仍需要进一步的研究，包括扩大样本量并跟踪长期预后来揭示更多的相关数据。
参考文献：Cheng J, Guo M, Yang Y, et al. Perioperative Outcomes of Minimally Invasive Esophagectomy After Neoadjuvant Immunotherapy for Patients With Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Front Immunol. 2022 Mar 11;13:848881.
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