欧洲肺癌大会（ELCC）由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办，2022年ELCC于2022年3月30日至4月2日在捷克共和国布拉格以线上线下结合形式举行，会上多项重磅研究结果公布，给肺癌治疗带来新的启迪和展望。本期北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授将与两位基层医生共同探讨，畅聊ELCC。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
马永军 满城区人民医院
刘飒 中国医科大学附属第四医
刘飒教授提问：
2018年后免疫抑制剂被大量应用于临床，但我们在针对二线患者，甚至是免疫跨线的时候如何选择用药比较迷茫。可以选择化疗，但免疫抑制剂同时也是一个很好的武器。
对于二线患者指南推荐O药，今年的CSCO指南推荐了替雷利珠单抗，但我想这些二线的数据出现更多是在一线没有免疫抑制剂的情况下，它早期的临床数据揭示了二线在指南中的地位。
我想请教在临床中针对二线患者应用免疫抑制剂以后，跨线换药等方面，王老师自己在实际中会如何选择？
王颖轶教授回答：
现实世界中对于网络知识的获得并不是基层医院和大医院的差距所在，而是对于网络知识的筛选和分析。甚至有一些研究会以亚组的分析替代整个研究的结果，因此去伪存真才可以甄别不同的受众人群和研究。
个人觉得你们如果在临床上选择治疗手段有困难的时候，可以再回顾我前面的系列讲座。每一讲主题都很明确，内容并不太多，大概20～30分钟。世界肺癌大会结束后会再有更新，有些更新的改动会比较大，我会重新再讲。因此通过反复听比较不同的研究，或者同一个研究中，找到可以比较的点：例如同是化疗+免疫治疗，进口与国产是否有区别？只看绝对值的区别，是否还能注意HR的区别？归因于纳入人群不同，或者说PD-L1表达纳入的人群也不同，诸如此类，都值得我们详细琢磨。
真实世界研究1:
研究分为2组，一组是初始疾病进展之后继续使用免疫治疗，另一组是初始疾病进展之后继续用化疗。
如图所示，继续用免疫治疗组和继续用化疗但没有运用免疫治疗组，生存是有明显差异的。OS是26个月对比9.5个月，PFS是8.9个月比4.1个月。
真实世界研究中都会存在着回顾性、选择性可能有偏移，例数太少的问题。
真实世界研究2：
134名患者中67名接受跨线治疗。虽然存在一定的偏移，但是在初次免疫治疗中肿瘤控制效果比较好的病人，这里注意后续有很多研究会涉及到这一情况，病人开始好，后来会跟着好；病人体力评分好，后续也会跟得好。因此把这些因素调整之后，跨线治疗仍然是一个良好的预测因素。
综上患者初始时肿瘤效果较好，体能状态较好的情况下，还是应该考虑跨线治疗。
真实世界研究3:
样本量是4223个病人，分组来源于样本量中的60.5%和39.5%，样本量属于很大了。
如图所示跨线组的中位治疗时间是9.1个月，非跨线组的治疗时间是2.8个月；校正了一些基线特征，生存是有差异的。可以看到平均生存是11.5个月对比7.5个月，p值远小于0.01。
真实世界研究4：
来自于浙江省肿瘤医院，对于跨线治疗的115名患者中进行了局部治疗。
在之前的讲座中我曾提到：靶向治疗的进展模式会分为缓慢进展，局部进展和全面爆发。寡进展对于免疫治疗是一样的，如果其它部位长得比较缓慢或者缩小，即局部有进展的这部分病人也可以加上局部治疗，同样可以获益。
也许有人会提出疑问：免疫治疗跨线治疗之后，我们到底应该选择原药还是选择新药？
来看真实世界研究5:
图中不同的颜色代表不同的药，红色代表阿替利珠，黄色代表Nivo，蓝色代表K药。
如图所示换药之后，不管是继续用原药亦或换为别的药，获益都是存在的。
因此在临床中如果觉得患者既往可能存在一些潜在的肺炎，想是否可以用PD-L1进行挑战，使患者的肺炎概率更小，因此原药和新药无论选择哪个没有明确差异。
图示为换药之后的有效率。
无论是之前使用PD-L1继续使用PD-L1，或者之前使用PD-L1换用PD-1的有效率，似乎没有本质的差别。
真实世界研究6:
在首次没有新病灶的时候，跨线治疗后的生存期比改用其他方案治疗后的生存期有延长的趋势。
因此对于跨线治疗，强调的点为：
1.全身的病灶不能是爆发式进展。
2.没有新病灶。
如果有新病灶怎么办？
有新病灶时，可以按照上文提到的寡病灶处理，真实世界研究4中浙江医院在没有全面的爆发病灶的时候，跨线治疗还是有获益的，但当病灶爆发进展时，跨线治疗可能未必获益。
现实世界中肿瘤科当然不只是肺癌，可能我们也会碰到一部分肠癌。但是肠癌的治疗方案非常少，那么在病情进展后没有选择方案了怎么办？
可以看既往哪个方案应用的时间更长，或是加抗血管治疗的时间更长，据此再组合一个新方案。
我们之前和国外的医生也进行过学术交流，对于肠癌而言，国外医生的选择就是不断反复使用方案，并不一定非要使用瑞格菲尼+Nivo方案，他们也会把全面的奥沙利铂加氟尿嘧啶或者其他有效的方案挑出来再用。
真实世界研究7:
如图所示研究者也认为跨线治疗之后的结果可能并不会优于其他的治疗方案，而且该研究中纳入的病人是PD-L1高表达的这部分病人。或许对于低表达这部分病人，更换了化疗方案可能会有更好的结果。
针对跨线治疗到底需要什么样的病人？
图示后续对于跨线的病人应该选择更精准，我们希望将来更多的研究可以给我们一个支持、汇总的数据。
通过基因层面或患者临床的基线特征，例如肿瘤初始负荷不要太大；体能一定要好；初始时患者越有效，跨线治疗可能会越有效。
通过临床的特征，生物学行为，以基因特征三方面进行精准的分组，来决定跨线治疗的范围。
马永军教授提问：
MET抑制剂在临床中有很多药物应用，包括MET突变和MET扩增。
MET突变主要原因是靶点较多，有克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、卡玛替尼还有国产的赛沃替尼，目前MET突变在非小细胞肺癌中基本占比是1%~3%，敏感突变的PFS大概在5~7个月，OS大概是12~20个月。
对于MET扩增，大部分是EGFR TKI耐药或者是三代TKI耐药，扩增的机制多一些，特别是三代能达到15%~30%。但是上述提到的新药没有获批MET扩增适应症。
我想请教王老师像赛沃替尼、卡玛替尼、特泊替尼这些药物是否可以联合免疫治疗用于MET扩增？是否有相关的研究？
王颖轶教授回答：
图示为MET突变的发生机制。
MET突变是胞外段和胞内段结合之后，跨膜区的融合蛋白的降解受到了异常，因此这条通路被持续激活且有强烈驱动能力，MET和EGFR的驱动能力是一样的。
MET扩增分为两种，一种是单倍体，一种是多倍体。单倍体即一个基因上拷贝数增多，这里需要提及之前讲座中提到的FISH方法，FSIH方法可以帮助判断MET扩增是单倍体还是多倍体。
比如：拷贝数和着丝点的比例，比例如果在1~2之间，有可能不是真性的扩增，而是假性的扩增；比如扩增和着丝点之间的比例是1:1意味着MET扩增是多倍体。
无论是基因扩增还是多倍体，它的驱动能力均会下降，这是基因层次。
基因通过mRNA之后进行转录，转录之后进行蛋白表达，蛋白表达之后，此时就是另外一种情况。早期在EGFR蛋白表达中，通过免疫组化中看到蛋白表达，而针对EGFR高表达、同时EGFR基因是阴性病人的回顾性研究中，治疗是不获益的，有效率和EGFR阴性/EGFR不表达病人的有效率是一样的。
综上MET的高表达没有相应的驱动能力，因此驱动能力主要停留在突变和扩增。
那么我们存在met扩增的病人，它的有效率怎么样？
最经典的GEOMETRY mono-1的研究。
如图所示分为几个队列：首先是经治队列和初治队列，经治中又会分为大于10的扩增，红色部分是扩增的拷贝数，基因copy number，拷贝数大于10、6~10、4~6和小于4，这全都是靠经治患者的拷贝数增高的序列。
对列4是MET突变，不管MET是不是有扩增，所有的蓝色区域都是MET突变，绿色区域都是MET扩增。包括初治中拷贝数大于10的扩增，和初治中MET突变等。
对列7为什么会存在？因为在设计队列1~6的时候，研究者申请FDA审批时，官方回应该研究队列例数不够，所以研究者又填加了队列7，实际队列1~6应该是全部的设计。
如图是队列4和5b这一组，是初治和经治MET突变的病人。经治MET突变的有效率是40%， PFS是5.42个月；而一线中初治的有效率是70%，PFS是9.69个月，和经治对比是翻倍的，因此很明显初治比经治要好，对于其他的任何基因的突变都是一样的。
队列1a和5a，图中可以看到有效率，经治的是29%，初治是40%，拷贝数都是大于10的。
该图中均为大于10的队列，对于6~10、4~6和小于4的队列在该图中并没有列出，因为它的有效率只有9~12%。
因此当拷贝数低的时候不建议应用卡马替尼，其有效率非常低，甚至低于化疗。
现实中为什么MET扩增的病人建用？因为卡马替尼有效率还是超过了二线的有效率。
卡马替尼应用的要求是拷贝数大于10，而克唑替尼在2014年就被报道了。
报道中有一部MET扩增数定为5是高表达，有效率是50%，但例数比较少；2.2~5是中表达，1.8~2.2是低表达。
因此直到现在的指南中也并没有对met扩增提出一个独立的诊疗路径即单独的树图。
最早的MET突变并不是在独立的树图中出现，而现在的MET扩增也仅是一个小表格，包括MET扩增、HER2突变等，并没有独立的诊疗路径。为什么？
第一、现在的扩增还没有统一；第二、还没有明确后续一线二线的药物，毕竟MET并不是驱动基因。因此拷贝数谁为高表达并不明确，指南里仅写了high level来描述高表达。
MET扩增并不像驱动基因那么明确，但是单用的有效率并不低，针对后线的有效率也可以应用。个人认为后线无论EGFR一代的耐药，二代的耐药，三代的耐药，三代一线的耐药和三代二线的耐药，它们中出现MET扩增，且扩增处于不同的代数，不同的线数时，耐药的比例是不一样的，因此MET并不是一个单独的驱动基因，它必须跟其他的靶向药联用。
但MET毕竟有一定的驱动基因能力，因此不建议和免疫联用。EGFR的免疫+靶向药联用的副作用非常大，靶向联合抗血管、靶向联合化疗均可以尝试使用，唯独靶向联合免疫时我们强烈禁止，因为它的副作用比如转氨酶升高或间质性肺炎等，发生概率至少在40%或更高。
因此在任何的一个疾病治疗中，都不要靶向治疗和免疫治疗联用。
刘飒教授提问：
免疫治疗在临床中还有O药，O药+Y药即所谓的双免，还包括双免联合化疗、还有短疗程化疗等。O药在临床中的表现确实像王老师所说和k药竞争是胜出的，但O药毕竟是老药，尤其在面对患者时，哪怕二线以后体能状态好， TBP时也讲到跨线和换药，换什么药为好？整体双免治疗在我的记忆中还是掌握的不是特别的好，希望王老师再给我们做一个详细的梳理。
王颖轶教授回答：
如图所示是一个阶梯图，横坐标有4个，其中包括A图overall survival的PFS、B图的3级以上的不良反应和 ORR。
这是网络META分析，它并不是头对头的直接对比，即不是通过一个研究，而是多个研究之间通过网络分析看a和b的比值、HR，然后再看c和b的一个比值、HR，再进行间接的对比。
A图的Rank级别，从Rank1到Rank11，1级是最高，11级是最低，1级是信迪利联合化疗，2级是培美曲塞，3级是双免联合化疗，即所谓的短疗程。
4级是特瑞普利单抗+chemo+化疗，5级是恒瑞，6级是CheckMate227，7级是Atezo，8级是德瓦鲁双免，9级是化疗+Atezo，11级是化疗。
来看A图中的双免联合化疗。比如第3级对应的是第5、6级，将横纵坐标进行交叉HR是0.90，是0.74~1.09的交叉点，因此0.9意味着双免加化疗、短疗程化疗对于双免药物，HR的结果偏向于双免加化疗比单独双免好一点，但因为右侧值是1.09是跨线的，但凡是跨线的病人，毕竟有一部分人不获益，有一部分人获益，因此将来就要再精选病人了，至少提示我们双免+化疗比单独双免治疗略优。
图中依然可以看到无论是第1级还是第10级，相较化疗，HR右侧值基本都不跨线。因此相比较与化疗，免疫治疗可能更好。
而对于到底是化疗更好，还是抗血管生成治疗更好，这里并没有做专门的网络META分析。
这张图同样可以看PFS，每个药有相应的级别，但这只是医科院肿瘤医院王洁主任做的META分析，后续还有其他的结果出来，我们可以再进行更新分析。
网络META分析，是现在不能进行对头对比之间的一个最主要的分析方法。如果患者的治疗方案失败了，但同时又符合刚才我们提到的跨线治疗的一些指征。可以尝试用别的方案，至于换不换药，换不换免疫治疗，是用PD-L1还是PD-1这类具体的问题，个人认为化疗肯定是要换，是否加抗血管生成治疗或者其他的组合，只要患者允许都可以，但是要掌握几个条件：
1.如果一线用了含铂类药物，二线化疗方案不要用含铂的，因为患者的体力是下降的。
2.不要把有驱动基因的这些靶点和免疫治疗合用。
当然如果确实二线免疫治疗不获益，三线就别再换了。三线如果病人始终是不获益的，即PFS并没有达到中位的PFS，就证明生物学行为是比较恶性的。
马永军教授提问：
对于晚期复合性小细胞肺癌伴有EGFR敏感突变的这类病人，一线治疗是选择化疗加靶向治疗，还是先用化疗待病情进展以后重新做病理诊断，根据病人诊断结果再选择治疗方案？
化疗联合免疫治疗，免疫治疗联合抗血管生成治疗在小细胞肺癌中有没有数据？今年CSCO指南推荐斯鲁利单抗在小细胞肺癌里有推荐，我不知道这个思路是根据什么机理，之前的PD-1单抗好像在小细胞肺癌免疫治疗中获益不明显，请王老师帮助我解决这个问题。
王颖轶教授回答：
第一、首先复合性小细胞肺癌需按照小细胞肺癌来进行治疗，小细胞肺癌的治疗方案中还是以化疗联合免疫治疗为主，而且在既往的研究中，化疗联合免疫治疗都是PD-L1取的阳性结果。
回顾KEYNOTE064研究，它并不是没有取得阳性的结果，只是它设置的α值比较高，要求PFS和OS是双终点，如果放低标准还是阳性结果。
每个研究都一定要找出它失败的原因，比如为什么KEYNOTE064失败，或者其他PD-L1失败，归根究底是因为这两个定的标准太高，且提前看到了“考试的答案”，因此不得不消耗它的统计学的α值。这是一个统计学的效能的问题，并不代表PD-1在免疫治疗中不获益，临床中照样有病人用PD-1也是获益的，可能是由于一些经济的原因。
第二、NCCN指南一开始的O药和K药在后线的有效率也仅在10%左右二线以上。一线没有取得成功，二线的有效率又低，因此一度从指南的Ⅱb类证据降低到Ⅲ类证据，到现在可能又有点回弹，因为毕竟后续没有太好的治疗。
针对小细胞肺癌抗血管生成治疗，有一个研究的结果是阴性。因此化疗联合抗血管联合贝伐，这是一个失败的治疗方案，除非是安罗替尼。
虽然针对二线研究者有在做研究，比如伊立替康联合安罗替尼、安罗替尼联合免疫治疗、或安罗替尼联合化疗联合免疫治疗的一些Ⅱ期的研究。但是由于样本量不太大，因此后续的有效率十分有限。
第三、小细胞肺癌的生存进展非常快，因此患者的体力可能不一定跟得上，所以后线要开启大规模的研究，成功的概率会低。
综上抗血管生成治疗联合贝伐联合化疗是阴性结果，加和不加是一样的。
安罗替尼是针对一些三线以后的治疗，二线的治疗因为样本量小现在只能是探索。
不要很绝对地看它的绝对值。比如说OS，比如15.3个月超过某某，还是之前提到的，不能拿某个研究和某个研究的绝对值比，即使同样是小细胞肺癌，是同样的模式化疗加免疫，需要注意的是因为不同的研究选择了不同的病人，就不能跨研究之间进行头对头的对比，或许HR只是一种参考。因此看到一个研究的结果分析时，需要全面看待，全方位分析。
视频导引：
【精彩回放】名家解读，ELCC畅聊——听王颖轶教授解读ELCC（中集）
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