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【2022 EHA中国之声】陆道培医院陆佩华教授团队关于CAR-T细胞疗法的2项最新研究入选

2022年05月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

备受瞩目的第27届欧洲血液学协会年会（EHA），将于2022年6月9日至12日在奥地利维也纳以线上+线下的形式举行。EHA大会涵盖了血液学研究的各个方面，与全球血液学领域的专家学者共同探讨和分享有关血液学的创新理念及宣传最新的科学和临床研究结果。在本届大会上，有越来越多来自中国的科研成果将与全球的血液学专家见面。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享EHA会议上的中国好声音。今天，给大家带来的是陆道培医院陆佩华教授团队关于CAR-T细胞治疗复发或难治性T细胞恶性肿瘤和CAR-T细胞治疗难治性/复发性B细胞淋巴瘤的2项最新研究。

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题目：一种新型且成功的CD7基因敲除CAR-T细胞治疗复发或难治性T细胞血液学恶性肿瘤

摘要编号：S110

研究背景

T细胞恶性肿瘤代表了一组具有高复发和高死亡率的血液系统癌症。由于意外的CAR-T 细胞自相杀伤，嵌合抗原受体CAR-T细胞和恶性T细胞之间靶抗原的共享表达限制了CAR-T的发展。因此，研究者通过CRISPR/CAS9基因编辑(KO7CAR)开发了一种通过CD7消融修饰的抗自相杀伤CD7 CAR-T，并评估该方法治疗复发性或难治性(R/R)T细胞恶性肿瘤的疗效和安全性。

研究目的

这是一项I期临床试验，研究者探索了KO7CAR-T细胞治疗复发性或难治性(R/R)T细胞恶性肿瘤的疗效和安全性（NCT04916860和NCT04938115）。

研究方法

通过白细胞单采术采集患者(n=13)或移植供者(n=2)的外周血单个核细胞。在7CAR转导前24小时，用CD7靶向的Cas9-gRNA RNP电穿孔大量T细胞，获得CD7消融的CAR-T细胞(KO7CAR)。这种KO7CAR是第二代CAR-T，共刺激结构域为4-1BB，CD3ζ靶向CD7。所有患者在KO7CAR-T细胞输注前第-5天至第-3天静脉给予氟达拉滨(30 mg/m²/d)和环磷酰胺(300 mg/m²/d)。

研究结果

在2020年10月至2021年10月之间，共15例T细胞急性淋巴细胞白血病(n=10)、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(n=3)和混合表型急性白血病(n=2)患者入组并接受KO7 CAR-T细胞治疗。中位年龄为28(8~46)岁。4例患者既往接受过造血干细胞移植(HSCT)。入组时，10例患者形态学显示骨髓(BM)原始细胞>5%，10例患者有髓外疾病（EMD，弥漫性受累，n=8和巨大纵隔肿块，n=2）。患者和供者来源的KO7CAR-T细胞均成功生成，转导效率为59.0%(22.5%~97.4%)。以低剂量（1.5~5×10⁵个细胞/kg，n=8）、中剂量（1×10⁶个细胞/kg，n=6）或高剂量（2×10⁶个细胞/kg，n=1）对患者单次输注KO7CAR-T细胞。

疗效：

第28天，15/15例(100%)患者达到微小残留病(MRD)阴性完全缓解(CR)。在10例EMD患者中，7例在第30天达到EMD CR，2例达到部分缓解(PR)，1例第2次移植后复发的患者在第35天无缓解，然后退出。截至数据截止日期2022年2月10日，中位随访时间为309天（35~407天）。KO7CAR后约2个月，12例患者过渡至同种异体HSCT，除1例在第147天复发，然后在第249天死于脑出血外，所有患者在HSCT后中位时间253(30~388)天后均保持无进展。另外2例后续未接受HSCT的患者（均接受过既往移植）分别于KO7CAR治疗后第78天死于感染，第103天死于GVHD。

安全性：

10/15(66.7%)例患者发生轻度细胞因子释放综合征（CRS，≤II级），5/15(33.3%)例患者发生III级CRS。1例出现Ⅰ级神经毒性，2例出现Ⅲ/Ⅳ级神经毒性。给予皮质类固醇和/或托珠单抗后，所有事件均得到控制。
输注后，通过q-PCR和流式细胞术检测，循环KO7CAR-T细胞的中位峰值分别为1.77×10⁵(0.279~14.3×10⁵)拷贝/μg基因组DNA，发生在第20天（第10天~第25天）左右，63.47%(23.1%~94.18%)发生在第15天（第9天~第25天）。

研究结论

这项研究证明，即使对于移植后复发的患者，KO7CAR-T治疗对CD7+ T细胞恶性肿瘤也具有较高的疗效，且安全性是可以管理的。然而，需要更多关于额外患者的数据和更长的观察时间来进一步评估KO7 CAR-T产品的疗效。

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题目：人源化与鼠源化CD19和CD22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法治疗难治性/复发性B细胞淋巴瘤的疗效和安全性

摘要编号：S213

研究背景

CD19靶向嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗在复发性或难治性(R/R)B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示了约50~60%的缓解率。然而，抗原逃逸复发已成为CD19靶向治疗后长期控制疾病的主要挑战。在研究者之前的研究中，描述了CD19和CD22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法的双重靶向作用，在R/R B细胞急性淋巴细胞白血病中获得了93.3%的完全缓解(CR)率，并且可以降低CD19阴性疾病复发的风险。

研究目的

这是一项I/II期临床试验(NCT05206071)，旨在探索CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法治疗R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者的安全性和疗效。

研究方法

符合条件的R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者于2020年7月至2021年12月入组。所有患者均接受氟达拉滨30 mg/m²/d和环磷酰胺250 mg/m²/d连续3天（第-5天至第-3天）后鸡尾酒CAR-T细胞输注的治疗。对CAR-T细胞相关细胞因子释放综合征(CRS)进行分级，以评估安全性。在第28天和第3个月进行PET-CT检查，评价缓解率。

研究结果

共有26例合格患者接受了CAR19/22鸡尾酒疗法输注，中位年龄为46岁（4~75岁），中位既往治疗线数为3线（2~5线）。26例患者中，4例为Burkitt淋巴瘤，2例为滤泡性淋巴瘤（3a级），其余为弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外，7例患者被诊断为双重打击淋巴瘤，4例患者在既往CD19 CAR-T细胞治疗后复发。

14例患者接受了鼠源化CAR-T细胞，中位剂量为2.18×10⁶/kg(1~3×10⁶/kg) CAR19和1.75×106/kg(1~3×106/kg) CAR22，而12例患者接受了由2×10⁶/kg CAR19和5×10⁵/kg CAR22组成的人源化CAR-T细胞。

在第28天评估时，12/12(100%)例接受人源化CAR-T细胞的患者达到总体缓解(ORR)，包括9/12(75%)例CR和3/12(25%)例部分缓解(PR)，而鼠源化组的ORR和CR率分别为85.71%(12/14)和42.86%(6/14)。其中两组4例Burkitt淋巴瘤患者均获得CR。3个月评价时，人源化组7/10例（70%，2例输注不足3个月）患者维持CR，高于鼠源化组CR率5/14例(35.71%)。（图1A-B）。在中位随访291天（范围：31~544）时，人源化组患者的无进展生存期(PFS)优于鼠源化组（1年PFS为67.9%vs. 26.8%），但由于入组的患者数量有限，差异无统计学显著性(p=0.08)（图1E-F）。发现第28天达到CR(HR：0.21，95%CI：0.06~0.72；P=0.012)和维持CR直至第3个月(HR：0.18，95%CI：0.06~0.59；P=0.004)是与有利PFS相关的独立预后因素。维持CR直至第3个月(HR：0.10，95%CI：0.01~0.61；P=0.012)和非双重打击(HR：0.11，95%CI：0.02~0.76，P=0.024)预测总生存期(OS)更长（图1G-L）。尽管获得了令人印象深刻的CR率，但两组中大多数患者均有轻度CRS（1-2级）。仅2例患者发生3级CRS，2例患者发生3级神经毒性。

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图1 CAR19/22鸡尾酒疗法疗效

研究结论

尽管这不是一项随机试验，但这项试验证明了CD19/CD22 CAR-T鸡尾酒疗法治疗R/R侵袭性B细胞淋巴瘤具有良好的疗效和安全性，人源化组的患者比鼠源化组的患者表现出更好的结果。

参考文献

1. Junfang Yang, Jingjing Li，et al. A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7 GENE KNOCKOUT CAR-T CELL THERAPY FOR RELAPSED OR REFRACTORY T-CELL HEMATOLOGIC MALIGNANCIES.

https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/356975/peihua.lu.a.novel.and.successful.cd7.gene.knockout.car-t.cell.therapy.for.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Ds110

2. Lefu Huang，Jingjing Li，et al. EFFICACY AND SAFETY OF HUMANIZED VERSUS MURINIZED CD19 AND CD22 CAR-T CELL COCKTAIL THERAPY FOR REFRACTORY/RELAPSED B-CELL LYMPHOMA.

https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/357077/peihua.lu.efficacy.and.safety.of.humanized.versus.murinized.cd19.and.cd22.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Ds21

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny