近年来，前列腺癌的发病率不断提升，且多数都将发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而PARP抑制剂和免疫治疗的发展为这部分患者提供了新的治疗选择。2022年4月9日，“泌见未来·国际前腺”大会以线上会议形式盛大召开，云集前列腺癌领域知名专家，特邀中国人民解放军总医院张旭院士、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授、北京大学第一医院周利群教授担任大会主席，同时邀请到杜克大学医学院Andrew John Armstrong教授、复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授、中国台湾的台湾大学医学院蒲永孝教授、韩国国立肿瘤中心郑在咏教授等众多国内外知名专家。
本篇与读者们分享“泌见未来·国际前腺”大咖探讨部分，由中山大学肿瘤防治中心周芳坚教授和中山大学孙逸仙纪念医院刘皓教授围绕PARP抑制剂和免疫治疗所带来的mCRPC治疗新格局展开热烈探讨，共绘未来治疗蓝图。
前列腺癌PARPi治疗前沿进展
mCRPC一线新型内分泌治疗（NHA）快速耐药是困扰临床已久的难题，2022年ASCO GU大会上发布的PROpel研究，为此提供了可能的治疗选择。本次大会上，多位嘉宾均对PROpel研究进行了多方位解读。
PROpel1是一项在mCRPC一线患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。入组患者不考虑HRR突变状态，796例患者1:1随机分配至奥拉帕利联合阿比特龙治疗组(n = 399)或安慰剂联合阿比特龙治疗组(n = 397)。主要终点是研究者评估的rPFS，并探索包括总生存期(OS)在内的多个次要终点。
PROpel研究设计
主要终点结果显示：与安慰剂联合阿比特龙相比，且无论HRR状态如何，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC显著延长了所有患者的rPFS（24.8个月vs 16.6个月；HR 0.66，95% CI 0.54-0.81；P < 0.0001）。通过盲态独立中心审查委员会（BICR）进行的rPFS敏感性分析结果显示与主要分析一致(HR 0.61，95%CI 0.49-0.74；P ＜0.0001)。
PROpel研究：rPFS
亚组分析显示：奥拉帕利联合阿比特龙治疗在各亚组中均可改善rPFS，包括ct-DNA检测到和未检测到HRR突变的患者以及各种转移情况等。不同HRR突变状态亚组数据显示：
奥拉帕利联合阿比特龙在携带HRR突变的亚组中，可显著延长rPFS（NR vs 13.9个月，HR 0.50,95%CI 0.34-0.73）；
奥拉帕利联合阿比特龙在不携带HRR突变的亚组中，可显著延长rPFS（24.1 vs 19.0个月，HR 0.76,95%CI 0.60-0.97）；
ROpel研究：rPFS获益亚组分析
次要研究终点数据：
总生存期（OS）：OS数据目前尚未成熟（成熟度28.6%），但已显示出OS获益趋势(NR vs NR，HR 0.86，95%CI 0.66-1.12；p=0.29)。
至首次后续治疗时间（TFST）和至第二次无进展生存期或死亡时间（PFS2）:奥拉帕利联合阿比特龙的长期获益得到了TFST (25.0 vs 19.9个月，HR 0.74，95%CI 0.61-0.90；p=0.004)和PFS2(NR vs NR，HR 0.69，95%CI 0.51-0.94；p=0.0184)的数据支撑。
客观缓解率（ORR）：奥拉帕利联合阿比特龙方案将ORR提高了超过10个百分点（58.4% vs 48.1%）。
PROpel研究：OS
安全性分析显示：两组患者最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)；分别有13.8% vs 7.8%的患者因不良事件而停用奥拉帕利或安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的不良事件发生率相似(8.5% vs 8.8%)。联合治疗相比单药使用未增加不良事件，且未导致患者生活质量下降，安全性及耐受性良好。
前列腺癌免疫联合治疗前沿进展
近年来，免疫治疗已彻底改变多种实体瘤治疗格局并已形成以联合治疗为主旋律的探索趋势。虽然免疫单药治疗在前列腺癌领域探索结果尚不尽如人意，但免疫联合方案仍在不断探索，其中KEYNOTE-365作为目前规模最大的前列腺癌免疫联合治疗伞式研究备受临床期待和关注。
KEYNOTE-365研究是一项纳入接受≥4周阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败或进展但未接受化疗的mCRPC患者的Ib/II期临床研究。研究的B、C、D队列分别探索了帕博利珠单抗联合多西他赛+泼尼松、恩扎卢胺、阿比特龙+泼尼松方案的有效性和安全性。
KEYNOTE-365研究设计
队列B2（帕博利珠单抗+多西他赛）
2021年ASCO GU大会报道了KEYNOTE-365的帕博利珠单抗联合多西他赛+泼尼松治疗额外随访一年的结果。此队列共入组了104例患者，中位随访32.4个月时，客观缓解率（ORR）为23.1%，疾病控制率（DCR）为76%，PSA缓解率为34%；中位至PSA进展时间为29.3个月， rPFS为8.5个月，中位生存期（OS）为20.2个月。在安全性方面，≥3级的治疗相关不良事件发生率为44.2%，≥3级的免疫治疗相关不良事件发生率为8.7%。KEYNOTE 365研究结果显示免疫联合化疗已初步显示出抗肿瘤活性，且安全性可控。
KEYNOTE-365 B队列：rPFS，OS
这一治疗方案正在Ⅲ期研究KEYNOTE-921中进行评估：
KEYNOTE-921研究3基于KEYNOTE-365 B队列结果开展，旨在确证帕博利珠单抗联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛治疗未接受过化疗但NHA治疗进展或不耐受的mCRPC患者的有效性和安全性。
KEYNOTE-921研究设计
队列C4（帕博利珠单抗+恩扎卢胺）
此队列共入组69例患者，接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗，PSA缓解率为22%。中位PSA进展时间为3.5个月（95% CI 2.9-4.0）。ORR为12%（2例CR，1例PR），DCR为32%。所有患者中，中位rPFS为6.1个月（95%CI 4.4-6.5），中位OS为20.4个月（95%CI 15.5-NR）。12个月rPFS率为24.6％，OS率为72.8％。安全性方面，40例（39％）患者出现了≥3级TRAEs；3例患者因AE死亡（1例TRAE）。最常见（≥10％）的AEs是疲劳（38%）、恶心（22%）和皮疹（20%）。帕博利珠单抗+恩扎卢胺在经阿比特龙治疗的mCRPC患者中仍表现出抗肿瘤活性。该联合方案的安全性与已知的帕博利珠单抗和恩扎卢胺的安全性相符。
KEYNOTE-365 C队列：PSA缓解率，rPFS，至软组织影像学进展时间
此联合方案已在Ⅲ期研究KEYNOTE-641中展开进一步确证：
KEYNOTE-6415是一项多中心、随机、双盲的III期研究，旨在探索帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗mHSPC或mCRPC阶段阿比特龙治疗进展或不耐受的mCRPC患者的有效性和安全性。患者将以1：1随机接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺或安慰剂联合恩扎卢胺治疗。研究将根据既往是否接受过阿比特龙治疗，转移状态（仅骨 vs 肝 vs 其他）以及mHSPC阶段是否接受多西他赛治疗进行分层。
KEYNOTE-641研究设计
此外帕博利珠单抗联合多西他赛及ADT治疗mHSPC的Ⅲ期研究也已在开展中：
KEYNOTE-9916是一项评价恩扎卢胺+ADT+帕博利珠单抗或安慰剂治疗mHSPC患者有效性和安全性的Ⅲ期临床试验。研究预计纳入≥2处骨转移或内脏转移，未经NHA治疗且PS 0-1分的1232例mHSPC患者，以1：1随机分配接受恩扎卢胺+ADT+帕博利珠单抗或恩扎卢胺+ADT+安慰剂治疗。以既往是否接受多西他赛和是否为高瘤负荷进行分层。该研究的联合主要终点为BICR评估的rPFS和OS。关键次要终点为至后续抗肿瘤治疗时间以及至症状性骨骼相关事件时间。安全性和耐受性将使用分层方法进行评估。
KEYNOTE-991研究设计
队列D7（帕博利珠单抗+阿比特龙）
此队列共入组103例患者，接受帕博利珠单抗联合阿比特龙治疗，结果显示：该队列中26.2%的患者既往接受过恩扎卢胺治疗。总体PSA缓解率为56.3%，ORR为16.2%（包括1例CR和5例PR）；其中既往接受过恩扎卢胺治疗者的ORR为7.7%；未接受过NHA治疗者的ORR为21.7%。12个月的OS率为82.9%，中位OS未达到。安全性方面，90.3%的患者出现治疗相关性AE，其中36.9%为3-5级AE。结果提示，帕博利珠单抗联合阿比特龙对既往接受过NHA治疗的mCRPC患者仍具有抗肿瘤活性。
KEYNOTE-365 D队列：PSA缓解率，rPFS，OS
专家讨论，共会晚期前列腺癌诊疗蓝图
会上，中山大学肿瘤防治中心的周芳坚教授与中山大学孙逸仙纪念医院的刘皓教授针对“PARP抑制剂与阿比特龙联合应用数据将对基因生物标记物（BRCA，HRR）检测带来哪些影响？以及如何看待免疫治疗在晚期前列腺癌的联合应用，如帕博利珠单抗联合化疗，放疗/核素，或新型内分泌治疗？”这两个临床焦点问题展开了深入讨论。
专家简介
中山大学附属肿瘤医院前列腺癌单病种首席专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO前列腺癌专家委员会副主委
CSCO尿路上皮癌专家委员会副主委
中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会1-2届副主委
华南达芬奇手术机器人技术培训中心主任
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会主委
广东省医学会泌尿外科分会副主委
中华泌尿外科分会委员
中华泌尿外科杂志编委、中国抗癌杂志常务编委
中山大学孙逸仙纪念医院副主任医师
医学博士、硕士研究生导师
美国泌尿外科学会（AUA）国际青年会员
欧洲泌尿外科学会（EAU）国际青年会员
熟练掌握肾结石、输尿管结石、良性前列腺增生等泌尿外科常见疾病的腔镜微创手术，专业基础扎实。主攻泌尿系统肿瘤（特别是膀胱癌、前列腺癌和肾癌）的早期诊断、个体化全程治疗和微创泌尿外科技术。
曾获“中山大学优秀临床带教老师”称号。先后主持和参与多项国家和省级课题研究，获广东省科学技术进步奖一等奖一项。
中山大学孙逸仙纪念医院 刘皓教授：
对于前列腺癌进行基因检测的必要性已有明确共识和指南，只要患者存在转移甚至是局部晚期高危患者，NCCN指南都推荐进行基因检测。甚至对于具有家族史的低危患者，特别是预期寿命较长的年轻患者，NCCN指南认为也应进行基因检测。目前，基因检测在前列腺癌诊疗中的普及还远远不够。对于PROpel研究，奥拉帕利联合治疗组的rPFS获益非常明显，实现了8-11个月的延长，对OS获益具有强力的支撑，期待OS数据成熟。此外，基因检测还可以通过筛选MSI-H,TMB-H患者，为他们争取接受免疫单药治疗的宝贵机会。
中山大学肿瘤防治中心 周芳坚教授：
基因检测是实现精准治疗的利器，但有时也会一定程度的限制临床治疗的选择。临床实践中，一些患者经医生判断适合奥拉帕利单药治疗，但经基因检测却因为无BRCA突变无法使用。对于无基因检测或检测失败的患者，PROpel研究数据很大程度上支持了奥拉帕利+阿比特龙的联合方案，期待其OS数据成熟以及相关适应证获批，这样或将让更多患者获得接受奥拉帕利治疗的机会。而在临床研究中，仍需通过对患者进行基因检测并对研究进行亚组分析，从而探索精准化诊疗以指导未来临床实践。这样既可以实现临床实践和临床研究的相互借鉴，又各自保有特性，为患者不断争取生存获益的最大化。
中山大学孙逸仙纪念医院 刘皓教授：
对于免疫治疗，联合方案已是未来探索的主要方向，包括联合化疗，核素，NHA等。但目前此类研究多处于Ⅰ、Ⅱ期，若想真正改变临床实践，仍需大型Ⅲ期研究进行确证，其中KEYNOTE-921和641研究备受期待。
中山大学肿瘤防治中心 周芳坚教授总结：
首先，对于前列腺癌患者，应尽量争取基因检测机会，无论是对于患者，还是未来对于前列腺癌疾病的研究以及学科的发展都具有重要意义。只有通过基因检测资料，未来才能对患者进行更好的分层和筛选，真正实现精准治疗的目标。其次，对于前列腺癌特别是局部晚期和转移的患者，基因检测可以更好的指导全身+局部治疗方案的制定，这种精准理念指导下的MDT治疗将帮助患者获得更大的生存获益。
对于HRR无法检测或阴性的患者，PROpel的研究的奥拉帕利+阿比特龙治疗组在全人群中显示出了rPFS获益，非常期待其OS结果成熟，这或将成为改变mCRPC一线治疗格局的研究。
对于前列腺癌免疫治疗联合方案包括联合化疗、核素、NHA的探索。需大型Ⅲ期研究结果进行确证，正在进行的研究包括KEYNOTE-921、KEYNOTE-641以及KEYNOTE-991备受期待。
1. 2022 ASCO GU Oral Abstract Session A: Prostate CancerDiscussionUniversity of British ColumbiaPROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
2. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.10 Journal of Clinical Oncology 39, no. 6_suppl (February 20, 2021) 10-10.
3. Petrylak DP, et al. KEYNOTE-921: Phase III study of pembrolizumab plus docetaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2021 Sep;17(25):3291-3299.
4. Pembrolizumab (pembro) plus enzalutamide (enza) in patients with abiraterone acetate (abi)-pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): KEYNOTE-365 Cohort C update.2020 ESMO poster. Abstract 625P.
5. Graff JN, et al. KEYNOTE-641: a Phase III study of pembrolizumab plus enzalutamide for metastatic castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2021 Aug;17(23):3017-3026.
6. Gratzke C, et al. 346 KEYNOTE-991: phase 3 study of pembrolizumab plus enzalutamide and androgen deprivation therapy (ADT) for patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:doi: 10.1136/jitc-2020-SITC2020.0346.
7. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.118 Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 118-118.
审批编号：MI-OLA-0453-CN
过期日期：2023年3月21日
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