2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的一篇题为“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results”的论文于国际权威学术期刊《自然-医学》（Nature Medicine）在线发表，影响因子达53.44！
尽管CAR -T细胞治疗在各类型的血液系统恶性肿瘤中表现出显著的临床疗效，但其在实体瘤中的疗效仍非常有限。而该研究中期分析结果显示, CT041在CLDN18.2阳性的消化系统肿瘤患者中展现出良好的安全性和颇具前景的有效性。这是CAR-T细胞治疗实体瘤的突破性进展，对后续CAR-T细胞治疗实体瘤研究具有很高的借鉴价值。
北京大学肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
2019年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
研究背景
Claudin18.2（CLDN18.2）是CLDN18紧密连接蛋白的胃特异性亚型，它在多种癌症尤其是在消化系统肿瘤中高表达，使其成为抗肿瘤治疗的潜在靶点。
CT041为含有表达CLDN18.2靶向嵌合抗原受体（CAR）的基因工程自体T细胞。CAR结构由人源化抗CLDN18.2单链scFv、CD8α铰链区、CD28共刺激结构域和CD3ζ信号结构域组成。
一项临床前研究数据表明，CT041对胃癌（GC）具有抗原特异性抗肿瘤作用，可导致免疫缺陷小鼠肿瘤显著消退，且无体重减轻。另一项单中心临床试验（NCT03159819）表明，CT041耐受性良好，可能是胃癌和胰腺癌患者的一种有前景的疗法。
因此，研究者启动了一项开放标签、多中心、单臂、剂量递增/递减和剂量扩展的Ⅰ期试验，旨在研究CT041在消化系统肿瘤患者中的安全性、疗效、药代动力学和免疫原性。在此报告了这项正在进行的试验（NCT03874897）中非预先规定的中期分析的结局。
患者基线特征
截至2021年4月8日，本次中期分析纳入37例患者，包括28例GC/胃食管交界处腺癌（GEJ）患者、5例胰腺癌（PC）患者和4例其他消化系统肿瘤类型患者。这些患者均接受了CT041输注，并在首次输注后完成了至少12周的安全性、疗效和药代动力学评估。
患者中位年龄为53.0（25~74）岁，64.9%（24/37）的患者为男性。所有入组患者均已发生远处转移，其中50%的患者远处转移至少累及3个器官。在28例GC/GEJ患者中，25例（89.3%）既往接受过至少两线治疗或氟嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例（42.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗。
本研究未入组HER2阳性患者。28例、6例和3例患者分别接受了2.5×108、3.75×108和5.0×108的细胞剂量，自单采以来的中位随访时间为8.5个月（范围：2.9~19.4个月）。
表1. 接受CT041的所有患者包括GC患者的基线特征
研究结果
安全性
CT041首次输注后28天内未观察到预定义的剂量限制性毒性（DLT）。最常报告的≥3级不良事件（AE）为预处理相关血液学毒性（37例患者，100%）、白细胞减少症（31/37，83.8%）、中性粒细胞减少症（25/37，67.6%）、贫血（15/37，40.5%）和血小板减少症（6/37，16.2%）。这些发生在首次输注后28天内，通常在中位4~9天内恢复。
未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS），根据美国移植和细胞治疗协会 (ASTCT) 标准 ，35/37例（94.6%）患者发生1级或2级CRS。在首次输注后，CRS的中位发生时间为输注后2天（1~3天），中位持续时间为6天（3~42天）。27例患者在第1周期接受托珠单抗治疗CRS，4例接受糖皮质激素治疗CRS。
未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
未报告治疗相关死亡。
表2. ≥25%的患者发生的任何级别AE和所有3级或4级AE
疗效
37例患者中有36例存在可测量靶病灶，其中30例（83.3%）患者出现了靶病灶不同程度的缩小。
三个剂量组（2.5×108，3.75×108，5×108）中，所有患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%[95%置信区间（CI），31.9%~65.6%]和73.0%（95%CI，55.9%~86.2%）。所有患者的中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月（95%CI，2.6~5.4个月），6个月时的总生存率（OS）为80.1%（95%CI，62.5%~90.0%）。
对于GC患者，ORR和DCR分别达到57.1%（95%CI，37.2%~75.5%）和75%（95%CI，55.1%~89.3%）。mPFS为4.2个月(95%CI，3.7~9.2个月)，6个月时的OS率为81.2%(95%CI，60.3%~91.8%）。
图1a. 36例有靶病灶的患者在CT041后肿瘤大小的变化；b. 研究者根据RECIST 1.1评估的每例患者的最佳缓解，按剂量分组；c. CT扫描和摄影显示CT041输注后Pt08脐部肿瘤病灶消失
总结
本研究结果显示，CT041在CLDN18.2阳性的消化系统肿瘤患者中耐受良好。未报告DLT（首次输注后28天内）、治疗相关死亡或导致退出研究的AE。所有患者均出现了预期的短暂性血液学毒性，主要与预处理方案相关。不同剂量水平之间的AE发生率未见差异。
所有患者的ORR和DCR分别为48.6%和73.0%。其中28例GC/GEJ腺癌患者中，42.9%患者为印戒细胞癌, 57.1%的患者Lauren分型为弥漫型或混合型； 42.9%既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗；18例既往至少2线治疗失败的胃癌患者接受2.5×108 CAR-T细胞治疗，ORR为61.1%，DCR为83.3%，mPFS为5.6个月。
值得注意的是，本研究的预处理治疗方案比较独特，采用FNC方案，即在传统的环磷酰胺和氟达拉滨预处理方案的基础上增加白蛋白紫杉醇。
该研究结果表明，CT041有可能成为晚期GC患者的一种重要治疗方式，也证明CAR-T细胞疗法不仅可以使血液恶性肿瘤患者受益，也有望为实体瘤患者带来生存获益。
据悉，目前由沈琳教授牵头的CLDN18.2 CAR-T在三线及以上胃癌患者的II期确证性研究已经启动，期望研究早日开花结果，造福更多患者。
Changsong Qi, Jifang Gong, Jian Li, et al ;Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results;Nature Medicine;https://doi.org/10.1038/ s41591-022-01800-8.
排版编辑：Mathilda
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