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【2022 ASCO GU】雄激素剥夺疗法（ADT）治疗时不同药物类型对主要不良心血管事件的真实世界分析

2022年05月10日

来源：肿瘤资讯

研究背景

自2008年起，前列腺癌已成为男性泌尿系统中发病率最高的恶性肿瘤，尤其是晚期前列腺癌患者的数量一直在增加。雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期前列腺癌患者主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。单纯去势（外科或药物去势）是最广为接受的核心治疗方式。目前药物去势是ADT的常用手段，根据其作用原理，可将去势药物分为LHRH激动剂和LHRH拮抗剂。最近的多项研究表明，ADT与前列腺癌（PCa）患者的心血管（CV）风险增加有关^{[2, 3]}。45岁以上PCa患者的主要心血管不良事件（MACE）的1年发生率为1.4%^[4]，而在最近一项研究中，在接受48周以上ADT治疗的前列腺癌患者中，应用黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂的患者MACE发生率为2.9%，应用LHRH激动剂（醋酸亮丙瑞林）的患者MACE发生率为6.2%^[5]。因此，MACE风险是接受ADT治疗的前列腺癌患者的重要考虑因素。然而，最近一项超过50000名前列腺癌患者近两年的大型真实世界研究显示，接受LHRH激动剂和拮抗剂治疗后，患者发生CV风险没有差异^[6]。本研究旨在利用真实世界数据评价使用LHRH激动剂与拮抗剂进行ADT治疗的MACE风险。

研究方法

该研究对美国电子病历数据库2010年至2020年期间接受LHRH激动剂和拮抗剂治疗的前列腺癌患者进行分析，以评估接受不同类型药物进行ADT治疗后的无MACE生存率。该数据库包含178388条LHRH激动剂和拮抗剂的注射记录以及965例MACE事件。排除接受超过一种类型ADT治疗以及开始ADT治疗前6个月发生过MACE的患者。MACE定义为心肌梗塞、中风和任何原因导致的死亡（图1）。采用Kaplan-Meier事件生存曲线比较接受LHRH激动剂与拮抗剂治疗的患者的MACE风险。通过对数秩检验（log-rank）评估生存曲线之间的统计学显着性。

图1：MACE的定义和排除标准

研究结果

该研究共纳入45059名患者，根据MACE定义和排除标准（图1），最后分析了40292例接受激动剂治疗的患者，以及1894例接受拮抗剂治疗的患者。接受LHRH 激动剂和拮抗剂治疗患者的特征相似，平均年龄分别为73.8岁和73.2岁（表1）。

表1：按药物类别划分的患者特征

所有患者接受ADT治疗1年时的总MACE风险为1.0%。开始ADT治疗的前7年内，接受LHRH拮抗剂治疗的患者发生MACE的风险显著高于LHRH激动剂，分别为12.4%和6.0%（p<0.05）,特别在4年时（8% vs. 4%）及之后，见图2。

图2：接受不同类别ADT药物的患者前7年内的

MACE Kaplan-Meier生存曲线（n=42186）

研究结论

本研究中所有患者接受ADT治疗1年时的总MACE风险为1.0%，低于既往报道的MACE风险（治疗48周后为2.9-6.2%）^[5]。尽管这可能是由于报告不足的原因，但本研究分析了超过45000例前列腺癌患者10年以上的数据，或许在很大程度上准确地反映了真实世界情况。最近一项基于大型真实世界数据的研究显示，超过50000例前列腺癌患者在使用约2年LHRH激动剂和拮抗剂治疗后进行比较相比，结果显示两种患者的CV风险无显著差异^[5]。然而，在这项研究分析中，开始ADT治疗的前7年内，接受LHRH激动剂的患者与LHRH拮抗剂的患者相比，发生MACE的风险更低。与Lopes等人^[7]的研究结果一致，这些结果进一步证明，与LHRH拮抗剂相比，LHRH激动剂不会增加CV风险，同时实际上可能是相反假设的依据。未来进一步研究不同类型ADT治疗和合并症对ADT期间前列腺癌患者MACE风险的影响，可能有助于确定CV的预测因素。

专家点评

在我国，由于早期筛查和诊断开展相对较晚，因此大多数前列腺癌患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段^[8]。对于中晚期前列腺癌患者，长期的内分泌治疗，即ADT治疗是主要的治疗手段之一。目前最常用的去势药物主要包括LHRH激动剂和拮抗剂两种类型。其中LHRH激动剂作为传统的去势药物，已在临床使用了很长时间，其疗效和安全性也得到了大家的认可；对于LHRH拮抗剂，虽然临床应用的时间只有短短几年，但是表现出了非常出色的治疗效果。LHRH拮抗剂通过与LHRH受体的迅速结合，降低黄体生成素与卵泡刺激素的释放，继而抑制睾酮水平，同时避免治疗初期睾酮一过性升高这种 “闪烁”导致疾病加重的现象，不必与抗雄激素一起给药，副作用相对较少。

无论是使用激动剂或者拮抗剂进行ADT治疗，都与前列腺癌患者的心血管风险具有明显的相关性，长期使用有可能会增加心血管事件的发生。特别是由于前列腺癌患者的主要发病年龄为65-80岁，常常合并心血管疾病或既往有心血管病史，因此在临床实际中关注患者的心血管疾病也是很有必要的。近年来比较LHRH激动剂和拮抗剂心血管安全性的研究有很多，以往的一些数据认为激动剂发生心血管事件的风险可能略高于拮抗剂，也有研究显示两者无显著性差异。包括PRONOUNCE研究这项首个以比较LHRH激动剂和拮抗剂的心血管安全性为主要研究终点的全球性随机对照（RCT）研究，最终也由于受试者数量、终点事件数及阴性结果等原因，被迫提前终止，对已入组的540例患者进行分析，发现两组的无MACE时间生存期无显著的统计学差异。因此LHRH受体拮抗剂和LHRH受体激动剂在前列腺癌患者中的心血管安全性问题目前仍未解决。

今年ASCO GU会议的一项研究报告了与既往研究不一样的观点。这项研究利用美国电子病例数据库中患者的真实世界数据，评价了接受LHRH激动剂与拮抗剂这两种不同类型药物进行ADT治疗后的主要心血管事件发生风险。该研究分析了超过45000例前列腺癌患者10年以上的治疗数据，结果发现：在开始ADT治疗的前7年内，接受LHRH激动剂治疗的患者相较于接受拮抗剂的患者发生主要心血管事件的风险更低。总体上来看，使用这两种药物类型进行ADT治疗时各有其自身的特点和优势，基于目前的研究数据还很难比较两者孰优孰劣，同时LHRH拮抗剂由于使用时间相对较短，相应的临床使用经验和数据还有所欠缺，需要更多研究数据，特别是前瞻性的研究数据支持。

参考文献

[1]. 2022 ASCO GU Abstract 46：Real-world analyses of major adverse cardiovascular event risk by drug class after initiation of androgen deprivation therapy.

[2]. Ng C-F, et al. Scientific Reports. 2020.

[3]. Zhao J, et al. PLoS One. 2014.

[4]. Miao B, et al. J of the American Heart Association. 2020.

[5]. Shore ND, et al. New England Journal of Medicine. 2020.

[6]. George G, et al. Int J Cancer. 2021.

[7]. Lopes RD. et al., Circulation. 2021

[8]. 师菲, 夏术阶. 前列腺癌内分泌治疗及其全程管理. 中国肿瘤生物治疗杂志，2018;25(1):23-7

审批编号：VV-MEDMAT-66886

审批时间：2022年4月

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2022年05月11日

杨大夫

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

MACE风险是接受ADT治疗的前列腺癌患者的重要考虑因素。而|接受LHRH激动剂和拮抗剂治疗后，患者发生CV风险没有差异`。

2022年05月11日

杨大夫

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

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2022年05月11日

许慧芹

徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科

在接受48周以上ADT治疗的前列腺癌患者中，应用黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂的患者MACE发生率为2.9%，应用LHRH激动剂（醋酸亮丙瑞林）的患者MACE发生率为6.2%[5]。