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名家点评｜EGFR 20号外显子插入突变“后起之秀”舒沃替尼，荣登国际顶尖期刊Cancer Discovery

2022年05月06日

整理：肿瘤资讯

在精准靶向治疗时代的今天，EGFR 20号外显子插入突变仍是困扰临床治疗的难题。近日，我国自主研发、目前肺癌领域首个且唯一获得中、美两国“突破性疗法认定”的“I类新药”舒沃替尼，凭借优秀的研究数据，在国际顶级期刊Cancer Discovery（IF:39.397）重磅发布！

微信图片_20220506122034.jpg 在此背景下，我们特邀中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、北京协和医院王孟昭教授进行专访，针对我国EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗现状、舒沃替尼分子结构设计特点、临床研究数据亮点及荣获中、美两国“突破性疗法认定”的重要意义等话题展开精彩阐述。以下为采访精要，诚邀您共赏。

石远凯

肿瘤学博士、肿瘤内科主任医师、博士研究生导师

北京协和医学院长聘教授

肿瘤内科专家、抗肿瘤药物临床研究专家
中国癌症基金会理事长
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院国家药物临床试验机构副主任
中国医师协会肿瘤医师分会会长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
国家药监局药品审评专家资讯委员会委员
上海证券交易所科技创新资讯委员会委员
中华医学杂志副总编辑

王孟昭

北京协和医院呼吸内科主任

主任医师、博士生导师
北京肿瘤防治研究会副会长
中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主委
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
Asia Pacific Journal of Clinical Oncology Chief Editor

《中华结核和呼吸杂志》《中国肺癌杂志》《国际呼吸杂志》《国际肿瘤杂志》编委

从您的临床经验来看，我国EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC治疗现状如何？临床诊疗中面临哪些难点？

石远凯教授：EGFR 20号外显子插入突变占EGFR突变的4%-12%，由于中国NSCLC患者基数庞大，EGFR 20号外显子插入突变这一人群的数量不容忽视。

在检测方面，我国目前一、二线城市EGFR检测率可达90%以上，检测手段包括RT-PCR法或者二代测序（NGS）法。RT-PCR法因耗时较短及价格优惠，是目前我国EGFR检测的主要手段。然而，由于RT-PCR法采用的试剂盒预设覆盖的20号外显子插入位点较少，导致我国EGFR 20号外显子插入突变的检出率偏低，仅50%左右，这将导致患者漏检，进而错过针对20号外显子插入突变的靶向治疗机会。

在治疗方面，EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC缺乏有效的治疗手段。既往研究显示，EGFR 20号外显子插入突变患者接受1-3代TKI治疗的客观缓解率不到20%，PFS仅2-3个月；接受化疗方案的中位PFS约为6个月左右，且副作用较大；近年新兴的免疫治疗（PD-1/PD-L1）在这部分人群中的效果并不理想，中位OS仅6-8个月。总的来说，EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者的整体生存预后差，存在较大的未满足的临床需求。

新药的成功与其结构设计密不可分，以您的临床研究经验来看，舒沃替尼在分子结构设计方面有何特点及潜在优势？

王孟昭教授：基础研究表明，20外显子编码的氨基酸包括“C螺旋”和“C螺旋之后的环”两部分，超过90%的EGFR 20号外显子插入突变发生在“C螺旋之后的环”上。酶动力学研究提示EGFR 20号外显子插入突变体与传统EGFR TKI的亲和力与野生型相似。

基于此，舒沃替尼在药物设计之初便定下了三个目标：一，靶向EGFR 20号外显子插入突变；二，维持野生型EGFR高选择性；三，保留对包括T790M在内敏感突变的有效活性。

在此目标下，研究者根据已知EGFR 20号外显子插入的空间结构，以2-氨基嘧啶为母环，在C-4位应用更灵活的苯胺基结构，从而使得舒沃替尼产生对20号外显子插入突变的高亲和力与选择性。

早期数据显示，舒沃替尼对EGRF 20号外显子插入突变的选择性高，人体内的半衰期长达50小时之久，且PK曲线平稳，药物峰值和谷底浓度差小（~2倍），有利于对靶点的持续抑制，意味着舒沃替尼可以在人体内持续更长时间的疗效。

综上，舒沃替尼具有独特的分子结构，其成功研发实现了对于难治靶点的源头创新突破，基础研究中的出色数据也展示了非常好的潜能。

舒沃替尼作为靶向EGFR 20号外显子插入突变的首个国创新药，研究荣登国际顶级期刊Cancer Discovery（影响因子：39.397），您作为主要研究者之一且是该文章的第一作者，能否为我们详细介绍下本次发表的研究结果以及您的研究体会？

王孟昭教授：此次被国际顶级期刊Cancer Discovery（影响因子：39.397）刊登的舒沃替尼研究，包括了在全球多中心开展的WU-KONG1研究PART A和在中国多中心开展的WU-KONG2研究两部分，旨在评估舒沃替尼治疗EGFR突变或HER2突变局晚期或转移性NSCLC患者的安全性，并探索其药代动力学特点和抗肿瘤活性。

研究共入组102例系统治疗失败的EGFR突变或HER2突变局晚期或转移性NSCLC患者，给予舒沃替尼单药口服治疗（剂量：50~400mg/次/日）。

研究结果显示，在56例EGFR 20号外显子插入突变患者中，≥100mg/次/日剂量下，舒沃替尼对不同突变亚型患者均有效，对基线脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性。特别值得关注的是，在Ⅱ期研究推荐剂量组，在49%患者有脑转移的情况下，300mg/次/日的舒沃替尼治疗，取得了ORR 48.4%、DCR 90.3%的出色数据。至数据截止日，中位无疾病进展生存期（mPFS）、中位生存期（mOS）、中位持续缓解时间均尚未达到。

除此之外，舒沃替尼整体安全性良好，无特殊不良反应，作为口服制剂，临床应用更方便，患者依从性好。

目前，舒沃替尼全球多中心注册研究和中国多中心注册研究等多项关键性临床研究正在进行中，这些研究将进一步验证舒沃替尼在EGFR 20号外显子插入突变局晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。

舒沃替尼分别于2020年和2022年获得中、美“突破性疗法认定（BTD）”，这也是迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中、美双BTD的国创新药，您如何看待中、美双BTD对于国创新药的意义？

石远凯教授：国家药品监督管理局药审中心（CDE）从2020年7月开始我国突破性治疗药物认定工作，截至今年4月6日，近2年时间肺癌领域仅有4款在研国创新药获得BTD，舒沃替尼是其中之一，这显示了CDE对于舒沃替尼创新性的高度认可。

美国FDA关于BTD评审标准，最主要的就是“比现有治疗方案具有显著优势”。舒沃替尼向美国FDA递交BTD申请时，两款同类产品（JNJ-372/TAK788）均已在美国获批上市。在这种情况下，舒沃替尼还能获得美国FDA“突破性疗法认定”，一方面体现了国际权威药品监管机构对舒沃替尼研究质量的认可，另一方面也体现了FDA对于舒沃替尼的期待与厚望、认为是“比现有治疗方案具有显著优势”的新药。目前，舒沃替尼是肺癌领域首个且唯一获得中、美双BTD的国创新药，这也代表了中国医药行业在肺癌领域源头创新实力的提升。

在药品上市审评层面，国内外对于高度创新药品均开创了“绿色通道”，缩短了上市审批流程和时间。在我国，药品上市申请的常规审评时间是200日。2022年2月，CDE在《药审中心加快创新药上市申请审评工作程序（征求意见稿）》文件中指出：针对获得我国“突破性疗法认定”的创新药，自动进入加快审评审批的工作程序，审评时间缩短至130日。审批时间从200日缩短到130日，这一变化体现了国家对于具有BTD的创新药的高度认可和大力支持。

最后，期待EGFR 20号外显子插入突变领域首个“中国原创”新药--舒沃替尼在国内早日获批上市，惠及更多患者！

责任编辑：Moon
排版编辑：guangli