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对抗癌药物开发而言，这无疑是一个令人兴奋的时代。大量新分子靶点的发现，以及技术的飞跃式发展，使得癌症研究人员有能力开发数量空前的新型研究药物。这些研究成果在过去10年中转化为美国食品药品管理局（the U.S. Food and Drug Administration，FDA）大量增加的批准药物种类，使各类癌症患者从中受益。
在2021年10月7-10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗在线国际会议的闭幕式上，一个由来自工业界、学术界和FDA的代表组成的专家小组讨论了一些可能影响高效抗癌药物开发的关键问题，以及将新治疗药物提供给患者的路径。
开展病程早期的新药测试
Repare Therapeutics公司执行副总裁兼首席医疗官Maria Koehler博士讨论了作为新药审批指导原则的“未满足之需求”概念。
基于该概念，针对缺乏可用药物或可用药物较少的疾病的新药由于可填补未满足的医疗需求，将获得快速审批资格。然而，该模式的缺点是制药公司选择的病人群体人数较少，而此类人群所能获得的实际受益往往有限，且不一定能代表一般病人群体。
Koehler博士解释道，未满足的医疗需求”这一概念本身存在不妥，因为在这种模式下，参加临床试验的患者多患有转移性癌症，且以往多种疗法均已失败。由于处于疾病晚期，此类患者往往只能在短时间内从实验性疗法中受益。而与此同时，那些有可能从新药中获得更大益处的患者群体则不得不等待新药通过批准后方可得到药物治疗。
Koehler博士建议，对于疾病的早期和晚期阶段，应以平行而非顺序方式开展药物试验。在她看来，这需要利用新技术以更好地了解疾病潜在的生物学和病理学机制，并根据分子学背景信息定义理想的患者群体。
Koehler博士表示：“我注意到FDA已在最近修改了I期试验的资格建议，并重新审视原有的治疗范式，即‘应用所有的可能药物’，但我认为在此方面还可以做得更好、更广、更快。”
约翰斯·霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心的肿瘤学副教授Tatiana Prowell证实，来自患者及其代表的反馈意见推动了上述资格认证标准的改变。
Prowell教授称，患者及其代表均认为这属于许可问题，并表示即使尚未应用所有已知药物，他们也应有权在充分知情后自行决定是否参加疗效未经证实的药物试验。
此项FDA新标准适用于正在接受非治愈性治疗的患者，允许他们在病程早期入选首次I期人体试验。
Prowell教授补充道，尽管这只是患者代表亲身推动制定的大量指南中的一例，但其推动试验资格标准现代化的意义最为显著。
新标准将允许肿瘤脑转移、器官功能障碍或患有并发症如HIV及肝炎的患者参加临床试验，而在以往此类患者一般被排除在临床试验之外。Prowell教授称，大量患者亟待参加临床试验并获得该方向的治疗建议，在他们无法满足现有试验入选条件的情况下，更新相关试验的入选资格标准就变得格外重要。
"典型的试验开展路径通常将起点设为疾病中晚期，并在后续跟进试验工作。”Genentech公司执行副总裁、全球产品开发负责人兼首席医疗官Levi Garraway博士补充道。他同时建议，试验过程应在疾病过程的早期开始，因为该时间点对疾病的长期控制可能会带来更大的影响。
Garraway博士指出，研究药物的试验多集中于晚期疾病的原因之一是，现有临床试验结构中的大多数研究设计规模较大，且随访时间往往长达数年，这无疑限制了企业能同时开展的试验数量。
Garraway博士称，临床试验的范围正高速扩展至疾病早期这一新领域。“这一体系的部分组件正在构成，但目前还缺少一个以更精简的方式探索疾病早期假设的框架，从而激励像我们这样的公司更有计划、更有效率地达成目标。”他表示，“现在是时候了。我们需要在这些能为患者带来巨大收益的领域取得进步，并针对存在治愈可能的疾病获得更显著的疗效。”
生物标志物和患者群体的选择
本次会议的主持人和发言者、Amgen公司肿瘤学高级副总裁Jean-Charles Soria博士就肿瘤试验中选择患者的最佳方法组织了辩论──常用的两种方法之一是以生物学问题和生物标记物为指导的精确方法，而另一种则是范围更广的 “全人群”方法，即不根据特定的生物标记物状态选择患者，允许试验过程中存在一些偶然因素。
Koehler博士主张以药物的作用机制指导患者的选择，因为该方法可“节省患者资源，推动科学发展，更重要的是为患者创造真正的价值”。
然而，纽卡斯尔大学北方癌症研究所教授Ruth Plummer博士认为，真实世界中，患者的选择比上述情况更为复杂。她举例道，首个PARP抑制剂的获批试验中，受试者并未局限于BRCA突变人群，而结果表明，在生物标志物阴性组中同样有部分患者应用抑制剂治疗后存在疗效，这无疑表明严格的选择标准最终会缩小可从治疗中获益的人群。
Garraway博士将这场辩论描述为两个似乎互斥的事实之间的对立。他提出了一种二者兼具的方法，即从严格的、以假设为导向的“分子思维”出发，但同时纳入额外的全人群研究，因为即使生物学理论基础有力到足以确定可能从某种药物中受益的患者子集，但有时也会存在其他情况，即该药物可能在该范围以外的人群中发挥同样的疗效。
Prowell教授从监管者的角度提出了看法，他强调了为实验药物设定可靠假设的重要性，但也提出应当开放对待所选择的生物标志物并非最佳的可能性。
Prowell教授补充道：“过于依赖生物标志物反而会给我们的工作带来阻碍。有时我们会观察到药物存在不止一个预测生物标志物应答；而其他一些情况下，首先确定的生物标志物并不是最重要的那个。诸如此类情况不能一概而论，但基于我们在科学探索领域已遭遇的许多误区，对部分不具备已预测的主要应答因素的人进行研究是有意义的。”
她进一步指出，将缺乏目标生物标记物的患者纳入试验有助于开发与药物相关的辅助诊断。
据马德里START公司负责人Emiliano Calvo博士介绍，目前仍然缺乏有效的动物模型，且现有的最先进的模型，如具有人源化免疫系统的小鼠模型，其价格甚至比开展I期临床试验更为昂贵。因此，I期试验往往成为指导药物可能的未来发展的主要信息来源，这也使得患者群体的选择更加关键。
来自玛嘉烈公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre）的资深肿瘤内科医生、多伦多大学教授Lillian Siu博士补充道，改进生物标记物选择从而影响实验的一个解决方案是加强数据共享。
“尽管为之进行了大量工作，但我们所开展的大量I期试验的研究结果从未发表，因为[数据]是阴性的。”她指出，这些阴性数据被雪藏因而从未分享。然而，其他正在开发类似药物的研究人员可能会从阴性结果中了解到所需要的信息。“我们应当从中学到的是，需要尽可能推动更多的数据共享和更多阴性数据的发表。”
最大耐受剂量和最佳生物学剂量：哪个是理想的？
专家组成员讨论了最大耐受剂量（MTD），这是一种适用于传统细胞毒性药物的开发、以确定具有可接受毒性水平的最高剂量的方法，但可能不适用于具有特定作用机制的靶向药物和免疫疗法药物，此类药物的活性和毒性并不总是相关的。
Prowell教授指出，由于新型药物应用周期往往不限于几个疗程，而可能需要服用18个月或更长时间，因此MTD可能无法有效预测药物毒性和耐受性。靶向治疗和免疫治疗的副作用不像化疗那样严重，但可能在治疗流程的后期发生，且往往是在第一个疗程之后，因此可能达不到MTD水平。
作为MTD的替代指标，最佳生物剂量（OBD）的概念被引入药物开发中，以体现毒性之外的疗效水平。OBD定义为在早期阶段的试验中能提供生物学疗效的最低剂量。
Prowell教授解释道，根据III期试验应用剂量批准的新药用于实际给药治疗时，患者往往会产生副作用，此时有必要减少剂量。“在无法确定数个疗程的负荷剂量是否有必要的情况下，是否可以从一开始就使用较低剂量？”
监管体制的阻碍
专家组一致认为，监管体制的存在是必要的，但有时也会造成过度的负担，影响从参与测试到新药审批的各个阶段，极大提高了试验成本。
美国国家癌症研究所肿瘤内科主任James Gulley博士指出，FDA的运行机制相较以往已更为灵活，但依然可以从临床试验的其他方面，例如限制部分体制性的要求以进行优化，使审批流程更加高效。
Prowell教授解释说，不同国家在如何进行临床试验以及开展药物批准和报销方面的制度截然不同，FDA正致力于与各国监管机构进行尽可能的协调。例如，Orbis项目就是FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）为此做出的一项举措，目的是为在多个国家平行提交肿瘤药物产品并接受审查提供流程框架。“我们已经认识到，要求制药公司在不同的地理区域进行多项临床试验以实现相同的最终目标并不现实。”
巴塞罗那Vall d'Hebron大学医院肿瘤内科主任、Josep Tabernero博士补充说，为满足临床试验的启动要求，协调不同监管机构是一项计划中的任务，所有参与者都应为此而努力。他充分肯定了FDA和欧洲药品管理局在此方面取得的进展，但也指出还需要更多的工作。
协助复杂药物开发的新技术
人工智能（Artificial intelligence，AI）已在大量医学领域（特别是依赖图像的专业领域）得到了应用。据Calvo博士介绍，这一技术也可为临床研究带来革命性的变化，以更迅速、更经济的方式开发更优质的药物，为癌症患者提供更丰富的选择。
“我们还在使用上个世纪的工具开发新时代药物，”他说，“人工智能是大数据、机器学习软件与算力相结合的产物，而以上条件我们其实都已具备。目前尚需的是增加基础设施领域的投入，并在运营理念和数据整理方面进行相应调整，以获得更连续的数据。所有这些都是完全可以解决的，对应的技术近在眼前。”
据Gulley博士介绍，大量基于目前已有工具的潜在途径，例如通过智能手表和智能手机等日常智能设备进行被动数据采集，都可满足数字健康领域的需求。上述途径可帮助比较同一研究中应用不同干预手段（例如：可在两次访视间导致严重副作用的化疗，可能不会在该时间段内导致严重毒性效应的新药）的转归。
从新型冠状病毒肺炎（COVID-19）中吸取的经验教训
新型冠状病毒肺炎的大流行在客观上为促进肿瘤相关临床试验的易得化提供了巨大推动力。
“对我来说，这是、此次疫情中为数不多的好消息之一，”Prowell教授称，目前患者便捷参与临床试验的最大障碍是结构性问题：他们缺乏无限制的休息时间，有的还需要照顾子女，并且可能无法去太远的地方接受治疗。“我们在疫情期间学到的是，目前存在的部分问题事实上是由我们自身导致的，解决它们并不困难，也不会对试验质量或病人安全造成大的损害（尽管对这两方面的重视正是导致我们设立现有要求的原因）。”
正如Prowell教授所指出的，早在2020年3月疫情初期，FDA就已发布了初步指南，在提供建议的同时允许从不同方面灵活调整临床试验，包括是否要求患者亲自到研究中心接受访视，有权配发研究药物的人员，可进行实验室检查和影响研究的场所，以及如何处理规定时间窗之外的访视等。
Prowell教授进一步表示：“很高兴看到一个名为‘COVID模式’的特定数据集已开始试行，该数据集邀请制药公司对因COVID而做出的任何试验变更进行标记。”她补充说，这一举措的目标是系统了解COVID疫情开始后试验方案所做出的相应调整，并以此确定后续在该方面所允许的调整限度。
Siu博士对从新冠疫情中借鉴经验的观点表示赞同。“新冠疫情告诉我们的另一点是，药物开发是能够迅速推进的。”她说，“我认为，如果我们能通过迅速开展试验、加快疫苗审批等途径快速抗击新冠疫情，那么这一经验也值得我们学习并推广至其它领域。通过沿袭这些措施，我们同样可以压缩抗癌药物开发的时间轴。”
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