流行病学篇
5838 中国非小细胞肺癌患者EGFR exon20ins突变现状[1]
5838-The landscape of EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer
Shun Xu, Zhichao Fu. First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang, China
介绍
作者对中国人群非小细胞肺癌患者（NSCLC）大样本队列中EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）的频率和类型进行了完整的分析。2020年1月至2021年10月，共有4091名NSCLC患者纳入研究，以二代测序技术用于检测基因突变。
结果
1. EGFR ex20ins突变所占比例
在4091名NSCLC患者中，2411名（58.9%）发生 EGFR突变，其中有90名患者（2.2%）为EGFR ex20ins突变。
2. EGFR ex20ins突变位置
所有EGFR ex20ins突变都位于氨基酸S767-V774之间，以及EGFR激酶结构域C螺旋之后。
3. EGFR ex20ins突变类型
EGFR ex20ins突变包含多种类型的突变。该研究共检测到34种ex20ins类型，其中A767_V769dupASV和S768_D770dupSVD突变最为常见，分别有26%和22.2%。此外，在NSCLC患者中还观察到H773dupH（6.67%）、H773_V774dupHV（5.56%）、H773_V774insAH（2.22%）、D770_N771insG（2.22%）和N771_P772insG（2.22%）。
结论
作者描述了中国NSCLC患者队列中EGFR ex20ins突变的现状。基于本研究大样本量，中国NSCLC患者ex20ins突变频率为2.2%，并且EGFR ex20ins突变类型具有高度异质性。
药物篇
2781 Mobocertinib 耐药的新生分子机制[2]
2781/15-De novo molecular mechanisms of resistance to mobocertinib
Sylvie Vincent, Zhenqiang Su, Adarsh Joshi, Kalyani Penta, Pingkuan Zhang. Takeda Development Center Americas, Inc., Lexington, MA
介绍
为了解基因共突变对mobocertinib治疗疗效的影响，在药物的1/2期研究（NCT02716116）中，基线时收集患者肿瘤标本，用二代测序技术对72名患者的基因拷贝数变异以及43名患者的基因突变类型进行检测。
结果
1. 热点基因的共突变
图1显示43名患者中的31个基因存在热点突变（来自癌症热点数据库；1名患者未确认存在EGFR ex20ins突变）；TP53是EGFR ex20ins NSCLC中最常见的突变基因；PTCH1（rs357564）、HNF1A（rs1169288）和GNAQ（rs753716491）是常见的单核苷酸多态性（SNP）。
图1 EGFR ex20ins NSCLC患者的热点基因共突变
2. 突变率对mobocertinib治疗疗效的影响
热点基因突变的数量与mobocertinib的治疗疗效之间未发现显著关系（图2）。
图2 热点基因突变数量与mobocertinib临床疗效的关系
3. 共突变在mobocertinib治疗疗效中的临床意义
当PIK3CA发生突变时显示出mobocertinib治疗缺乏临床获益的趋势（P=0.076；表1）。
表1 不同的基因变异与mobocertinib缺乏临床疗效的相关性
所有EGFR ex20ins突变合并第N771氨基酸替换的患者均无治疗应答（表2）。
表2 在EGFR ex20ins突变合并EGFR外显子20氨基酸替换
N771与插入氨基酸的位置均位于αC-β4环中，N771被认为是EGFR ex20ins突变结构发生改变的关键因素（图3）。
图3 N771在EGFR ex20ins突变结构发生变化的作用
4. PIK3CA突变以及拷贝数变异（CNV）与mobocertinib治疗疗效的关系
在EGFR、MYC、CDK4和CCND1基因中PIK3CA突变和CNV同时存在与mobocertinib治疗缺乏临床获益显著相关（表3）。
表3 PIK3CA突变和CNV合并出现与mobocertinib疗效降低相关
PIK3CA突变和CNV与特定的EGFR ex20ins、插入位置或EGFR激酶结构域c-螺旋环中的位置无关（图4）。
图4 PIK3CA突变和CNV与特定的ex20ins、插入位置或近端/远端环无相关性
结论
1. TP53是EGFR ex20ins突变NSCLC患者中最常见的变异基因
2. 在mobocertinib临床疗效有限的4例患者中检测到EGFR ex20ins突变合并EGFR外显子20氨基酸替换
3. EGFR、MYC、CDK4和CCND1基因中PIK3CA突变和CNV同时存在与mobocertinib缺乏临床获益显著相关
总之，外显子20 αC-β4环、PIK3CA突变或CNV所致EGFR基因改变可能有助于研究mobocertinib耐药的新生机制。
【1】AACR2022 poster 5838
【2】AACR2022 poster 2781
审批编号：VV-MEDMAT-66875
审批日期：2022年4月
仅供医疗卫生专业人士参考
排版编辑：肿瘤资讯-YTT
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