医路曼话，百家畅谈。4月26日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第四期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌的前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期4月26日 17:00的精品云课堂阵容强大，邀请了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授担任特邀顾问，中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、中国医学科学院肿瘤医院王昕教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和徐岭植博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授首先隆重介绍了本期特邀顾问邵志敏教授。邵志敏教授发表精彩致辞，并预祝会议圆满成功。邵志敏教授表示，乳腺癌是威胁女性健康的第一大癌，在治疗中一直提倡多学科诊疗，随着乳腺癌治疗效果的不断提升，晚期乳腺癌的规范化治疗愈发重要，相信通过“半月曼谈”精品云课堂的定期举办，可以使大家对晚期乳腺癌规范化治疗有更多了解，也使乳腺癌规范化治疗水平得到提升。
随后，李曼教授一一介绍了各位指导嘉宾，并回顾了“半月曼谈”的由来和初衷。
畅叙医情——HR+/HER2- 首诊Ⅳ期成骨性转移乳腺癌是否可选择手术切除？
本期精品云课堂主要针对Ⅳ期乳腺癌原发病灶是否需要进行手术。李曼教授介绍，对于Ⅳ期乳腺癌原发病灶是否进行手术，一直存在着争议。多数观点认为，Ⅳ期乳腺癌如果仅存在单发转移病灶，对于原发病灶和转移病灶可考虑在全身系统治疗的基础上适时进行局部干预。如果存在多发转移，经过系统治疗全身病灶处于稳定状态后，原发病灶是否可进行手术切除目前观点不一，希望借助今天的病例对上述疑点难点话题进行讨论梳理。
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院徐岭植博士为大家分享了一例特殊的首诊Ⅳ期的乳腺癌患者病例。这例患者经全身系统治疗后转移病灶病情好转，但原发病灶病情进展，且有新发病灶出现，对于这类患者，后续全身治疗方案选择如何考虑？是否可选择原发病灶手术治疗？
初诊病史
基本情况：患者，女，发病年龄49岁，未绝经，既往史及家族史无特殊。
主诉：发现右乳无痛性肿物近1月，2021年4月20日就诊于我科。
院外超声提示：右乳多发实性肿物，大者大小23*18*23mm（BI-RADS 4类），右侧腋窝存在多发肿大淋巴结，大者大小29*20mm。
查体：右乳内上象限可触及一质硬肿物，大小约为3*2cm，形体不规则，边界不清，活动度欠佳，不伴压痛。右腋下可触及质硬淋巴结，大小约2*2cm，活动度欠佳。
理化检查
血液常规及生化项目：无异常
乳腺及淋巴结超声检查：
CT检查：
乳腺MRI：
骨ECT和骨CT：
此例患者骨CT发现，相应核素浓聚分布部位呈现局限性稍高密度影，这种影像学改变与常见的乳腺癌溶骨性病变有所差别，即首发病情为成骨性病变。
超声引导下穿刺活检：
CT引导下胸10椎体病灶穿刺活检：
针对骨转移灶，虽然影像学改变显示为成骨性病变，但为了明确诊断，仍进行了CT引导下的穿刺活检以明确病情。细胞学诊断和病理学诊断结果如下：
疾病诊断：右乳腺癌，Ⅳ期，cmT2N3M1，右腋下、右颈部淋巴结转移癌，骨转移癌。
疾病特征：绝经前女性，Luminal B型（HR+/HER2-），右乳多灶，区域淋巴结受累（腋下、颈部），成骨性转移。
诊疗经过
（1）一线治疗
一线方案：OFS+依西美坦+西达本胺+唑来膦酸（戈舍瑞林→手术去势）
推荐患者接受内分泌+靶向+双膦酸盐的治疗，但由于患者考虑到CDK4/6抑制剂的经济负担未选择该方案，经过权衡选择了具有相对价格优势的西达本胺，同时进行卵巢功能抑制，前期药物去势，后期改为手术去势。
疗效监测：
超声和CT：
每2个月进行一次超声检查和CT检查以评估疗效。结果显示，右乳肿物呈现SD疗效评价，但是在2021年12月（即一线治疗接近8个月的时候），超声检查提示明确异常。
乳腺及淋巴结超声显示，2021年10月超声检查提示肿物主要集中在右乳1点钟方向，但到了2021年12月，超声提示除1点钟方向肿物有增大外，患者在另外2处（分别右乳5点钟和10点钟方向）出现了新发肿物。
乳腺MRI：
乳腺MRI检查发现，相较于晚期一线的基线情况，患者一线治疗8个月后，在首发肿瘤保持疗效评价为SD的情况下，右乳出现了新发肿物，而且是2枚。
超声引导下的乳腺癌病灶穿刺活检：
为了评价两枚新发肿物的性质，再次进行了超声引导下的乳腺癌病灶穿刺活检。结果显示，右乳新发肿物，无论10点钟方向还是5点钟方向肿物，均考虑乳腺癌改变。
骨ECT&CT：
骨ECT显示，经过8个月的治疗，患者在基线时多发的核素浓聚病灶浓聚程度较前下降。以胸10椎体为例，骨CT显示此时患者的骨病灶仍然以成骨性改变的高密度影像为主。同样，腰1椎体也呈现类似改变。
疗效评价：
一线OFS+依西美坦+西达本胺，TTP1为 8个月，最佳疗效评价为SD。
目前右乳病灶PD，骨病灶PR，其他脏器无新发病灶。
（2）二线治疗
二线治疗方案继续选择内分泌治疗，方案为：OFS+氟维司群+阿贝西利+唑来膦酸
疗效监测：
乳腺及淋巴结超声：
从2021年12月到2022年4月，用药3个月后，超声提示肿物有增大迹象。
乳腺MRI：
再一次证明肿物较前明确进展，不仅首发肿物增大，一线治疗后新发的2枚肿物也较前有了明确进展，且和局部解剖结构关系密切。
乳腺钼靶：
为进一步明确乳腺的病情，进行乳腺钼靶检查，结果如下。
骨ECT&CT：
骨ECT结果显示，多发的核素浓聚病灶保持持续的核素浓聚减轻。骨CT显示，骨病灶依然以成骨性改变为主。
针对骨转移癌病情，经大连医科大学附属第二医院核医学科田爱娟教授系统评估，意见如下：患者2021年4月第一次骨扫描，发现胸10椎体、腰1椎体、右髂骨有核素浓聚，胸10椎体骨质密度明显增高，腰1椎体、右髂骨骨质密度没有明显异常。一线治疗后，2021年12月份，胸10椎体、腰1椎体、右髂骨核素浓聚程度较之前明显减低，同时CT发现胸10椎体骨密度增高，腰1椎体、右髂骨出现骨密度增高区，考虑为治疗后的反应性改变。二线治疗后，2022年4月骨骼核素浓聚程度整体较前相仿，略有下降。后续建议患者可进行PET-CT检查以明确成骨性骨转移癌的代谢程度及病情变化。
疗效评价：
二线OFS+氟维司群+阿西贝利，TTP2为3个月，疗效评价PD。
目前病情：右乳病灶持续PD，骨病灶持续PR，其他脏器无新发病灶。
问题讨论：
1）一线治疗策略：乳腺癌成骨性转移，是否影响方案选择？
2）一线治疗后的后续治疗策略如何考虑？更换二线方案是否考虑手术？
3）一/二线内分泌方案进展，目前病情是否首先考虑手术？若考虑，术后全身方案选择？若不考虑/不首先考虑，后续治疗方案选择？
集思广医——众专家各抒己见
在讨论环节中，徐莹莹教授、王昕教授、李俊杰教授分别分享了自己的观点。
徐莹莹教授：首先，对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者一线治疗首选系统治疗而不是局部治疗。其次，对于这例患者，出现成骨性骨转移在乳腺癌中并不常见，指南中建议骨转移患者加用双膦酸盐类药物，但并没有特别划分溶骨性骨转移和成骨性骨转移的治疗区别。从双膦酸盐类药物的机制看，是针对破骨细胞的持续激活有抑制作用，也有观点认为，对于成骨性骨转移不需要加用骨改良药物。总体上，对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌，在没有危及生命情况下，一线治疗首选靶向内分泌治疗，一般建议选择CDK4/6抑制剂联合AI治疗。
此例患者一线治疗后更换二线方案，仍然不建议首选手术治疗。因为此例患者腋窝肿瘤负荷较大，颈部也存在淋巴结转移，而且乳腺局部和区域淋巴结呈现PD状态，手术很难达到R0切除。建议选择CDK4/6抑制剂联合治疗的内分泌治疗或者化疗。此外建议可以考虑进行基因检测，看是否存在BRCA突变。
此例患者一/二线内分泌治疗后进展，说明患者本身对全身系统治疗的反应欠佳，尤其是原发灶和转移灶呈现异质性的情况，可能造成基本生物学行为不一样，此时手术仍达不到R0切除，不建议手术。建议后续继续系统治疗之后看反应性如何再考虑手术时机，但手术的最终目的可能不是提高生存，而是改善局部。
王昕教授：对于此例患者，存在Ⅳ期的转移病灶，局部也比较晚期，建议一线治疗首选全身系统治疗，外科局部治疗放在第二位。另外，乳腺癌患者骨转移成骨性的改变虽然少见，但此种改变并不影响疾病性质的判定，对于后续手术方案和手术方式的选择影响并不大。
患者一线治疗后原发灶没有太大变化，且多了2个新发病灶，穿刺结果显示已存在胸肌受累，后续治疗可以考虑临床试验，如果有BRCA突变可以考虑化疗等。但仍不建议首选手术治疗。患者一/二线内分泌治疗后进展，在还没有找到比较好的系统治疗方案的时候，进行手术治疗还为时过早。如果患者有症状或者通过减瘤手术能够给患者带来病情缓解和心理问题的解决，未来可以考虑手术，但目前不作为首选考虑。
李俊杰教授：初诊Ⅳ期乳腺癌如伴有单个转移病灶，手术可以相对更为积极，但对于多灶骨转移，一线治疗建议首先系统性解救治疗。如骨转移患者有症状，可考虑局部放疗。一线治疗后推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为二线的治疗选择。如果CDK4/6抑制剂不可及，可考虑氟维司群等其他内分泌治疗药物。如果手术切除，考虑很难达到R0切除，只能是姑息性手术，难以改变患者整体预后，且仍然需要做内分泌治疗维持。
此例患者二线内分泌治疗失败后，可以适时考虑手术。因为，在全身系统性治疗的背景下，一/二线内分泌治疗后进展，除非有新的靶向治疗机会，不然多数会过渡到采用系统性化疗作为解救治疗的方案。此时可以考虑做诊断性手术，姑息性把原发病灶切除，同时去了解有没有新的治疗机会，在颈部转移灶已经消失、只有骨转移的情况下，或可考虑化疗单药或者口服化疗药作为维持治疗。
名医点睛——邵志敏教授一锤定音
邵志敏教授：该例患者不仅要关注骨转移，也要关注颈部淋巴结转移，一线治疗不建议手术是毫无疑问的。对于骨转移到底是成骨性改变还是溶骨性改变，目前的治疗策略都建议要应用双膦酸盐。对于此例患者的一线治疗方案存在一些质疑，因为当前的研究中西达本胺主要用于后线治疗，作为一线治疗是否会影响后续治疗效果，目前尚不清楚。建议对于此类患者，在CDK4/6抑制剂不可及的情况下，可以先用AI或者氟维司群作为一线方案进行治疗。该例患者TTP1为8个月，二线治疗推荐CDK4/6抑制剂+氟维司群或者化疗，仍不建议手术。
二线内分泌治疗失败后，仍不建议首选手术治疗。局部治疗并不是只有手术一种方式，也可以考虑放疗，可以请放射治疗科进行会诊，探讨根治性放疗的效果。此外，要特别强调内分泌治疗的规范性，目前尚不清楚该患者到底是特定的对内分泌治疗不敏感，还是西达本胺引起对CDK4/6抑制剂不敏感。从病史看，该患者对于内分泌治疗是不敏感的，很可能对化疗敏感，建议后续可以尝试化疗。如果化疗敏感，可以适时考虑局部处理。
以疑难病例为引，与会专家从指南推荐、前沿进展、基础研究、个人经验等方面探讨了首诊Ⅳ期乳腺癌内科治疗、外科治疗、放射治疗等治疗选择的方方面面，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对首诊Ⅳ期乳腺癌的规范化诊治和精细化管理有了更多深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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