局部晚期食管癌是肿瘤侵犯局部结构或累及局部淋巴结，且没有远处转移（AJCC分期≥ T2 或 N+、M0）。对局部晚期食管癌患者应进行多学科治疗。不论食管腺癌还是鳞癌患者均被证明受益于根治性同步放化疗；同时，目前研究显示食管鳞状细胞癌患者更能够从新辅助放化疗加手术的治疗模式中获益。虽然首选新辅助放化疗和手术，但对于不能耐受或选择不接受手术的患者，根治性放化疗是一种选择[1]。
本期特精选了2篇关于放化疗与局晚期食管癌研究的最新文献，进一步探讨不同类型局部晚期食管癌患者有效的治疗模式。
本期特邀专家——韩倩教授
美国纪念斯隆凯特琳肿瘤中心（MSKCC）访问学者
河南省医学会放射肿瘤治疗学分会副主任委员
河南省医师协会放疗医师分会副会长
河南省医学会肿瘤学分会委员
中国抗癌协会胶质瘤专业委员会脑转移瘤学组委员
河南省抗癌协会肺癌和神经肿瘤专业委员会常务委员
河南省老年学和老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
中国医学装备协会放射治疗装备技术分会委员
中部肿瘤放疗联盟（CC-RTOG）理事会理事
度伐利尤单抗和曲美木单抗联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌[2]
背景：对于不能手术的局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者，根治性同步放化疗是当前的标准治疗手段。
方法：局部晚期ESCC患者接受2个疗程，每疗程3周的5-氟尿嘧啶、顺铂、度伐利尤单抗和曲美木单抗治疗，并联合放疗（60.2或64.5Gy）。完成CCRT和免疫治疗后，患者接受2个疗程，每疗程4周的度伐利尤单抗和曲美木单抗巩固性治疗，然后每4周接受1次度伐利尤单抗单药治疗，持续至入组后2年（见图1）。将其生存结局与倾向评分匹配的仅接受根治性同步放化疗的历史对照组进行比较。
结果：共纳入40例患者进行分析。24个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为57.5%和75%。相较于历史对照组（n=75），该研究人群的PFS（HR，0.52；95%CI，0.28-0.97；P=0.040）和OS（HR，0.49；95%CI，0.25-0.98；P=0.043）显著延长（见图2）。研究人群中，相较于PD-L1阴性的肿瘤患者（n=11），PD-L1阳性肿瘤患者（n=28）的PFS（HR，0.20；95%CI，0.07-0.54；P<0.001）和OS（HR，0.16；95%CI，0.05-0.56；P=0.001）显著延长（见图3）。然而，历史对照组中不同PD-L1状态患者的生存结局无差异，这表明PD-L1阳性与治疗组的生存结局之间存在很强的交互作用（PFS，交互作用P=0.003；OS，交互作用P=0.002）。
结论：度伐利尤单抗和曲美木单抗联合根治性同步放化疗治疗局部晚期ESCC患者疗效良好。此外，PD-L1表达在研究人群中具有很强的预测价值。
图1. 研究设计方案
图2. （A） PFS和（B） OS在治疗组和历史对照组人群的对比图
图3. （A） 不同PD-L1状态下治疗组人群的PFS和 （B） OS以及 （C） 历史对照组的 PFS 和 （D） OS表达图
表1. 免疫相关和非免疫相关不良事件，N = 40
专家点评——韩倩教授
食管癌是一种常见恶性肿瘤，是世界范围内癌症相关死亡的第六大原因，根治性同步放化疗是无法手术食管癌患者的标准治疗[3]。然而，根治性同步放化疗后的临床结果并不令人满意，5年生存率约为20% [4,5]。在转移性食管癌患者中，PD-（L）1抑制剂联合一线化疗药物治疗食管癌已显示出令人鼓舞的结果。本研究首次探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）联合根治性同步放化疗在局部晚期ESCC治疗中的作用。其结果向我们证实了：
①与历史对照组根治性同步放化疗治疗相比，ICIs联合根治性同步放化疗治疗组可以显著延长患者的PFS和OS。其原因可能是免疫疗法与放疗联合治疗发挥了协同抗肿瘤作用，放射治疗通过诱导肿瘤细胞死亡，调节肿瘤细胞表型和使肿瘤脉管系统正常化以改善氧气和药物输送来激活免疫。细胞死亡后，具有相关危险信号的肿瘤碎片，肿瘤相关抗原和炎症细胞因子的释放被树突状细胞识别并激活，促进抗原呈递给免疫系统细胞，使具有抗原特异性T细胞激活、增殖，可以攻击位于辐射场内的肿瘤以及远处肿瘤[6]。免疫治疗亦可增强放射诱导的免疫效应，阻断放射治疗带来的免疫抑制作用（如PD-L1上调），同时消除微病灶的作用[7]。在接受ICIs联合根治性同步放化疗治疗的患者中，不同PD-L1状态（CPS≥1、5、10 vs CPS＜1、5、10）相比，PD-L1高表达患者的PFS和OS显著延长，而历史对照组中不同PD-L1的表达在生存结局方面没有显著差异。研究提示了PD-L1表达对含有免疫治疗方案的生存疗效具有预测作用。
②本研究中，40例完成根治性同步放化疗加免疫治疗的患者中，中位放疗剂量为60.2 Gy（50.0-64.5 Gy）；35例（87.5%）患者按计划完成了4个周期的曲美木单抗（最大）治疗；度伐利尤单抗使用中位周期为15个（2-26个）；最常见的免疫相关不良事件是1级或2级皮疹或瘙痒和甲状腺功能减退（见表1），食管炎是最常见的非免疫相关不良事件，整体3、4级不良反应少；进一步证实了同步应用ICIs联合根治性同步放化疗方案安全可控，且未增加新的免疫相关不良反应。
根治性放化疗与新辅助放化疗联合食管癌切除术的对比[8]
目的：根治性放化疗是食管癌的主要治疗手段，一些随机对照试验正在探索应用该疗法的潜在器官保留策略。此项群体队列研究旨在评估根治性放化疗（DCR）联合或不联合挽救性食管切除术（SALV）治疗食管癌的生存率。
患者和方法：数据来源于国家癌症数据库（NCDB），选取2004年至2015年间接受根治性放化疗（n=5977）或新辅助放化疗联合计划性食管切除术（NCRS）（n=13555）的非转移性食管癌患者。采用倾向得分匹配和多变量分析来平衡治疗选择偏差，采用子集分析对根治性放化疗后采取SALV治疗和接受NCRS的患者进行比较。
结果：未匹配队列的基线人口统计数据显示，接受NCRS的患者更年轻、合并症更少、鳞癌（SCC）比例更低、阳性淋巴结更多。匹配后，与根治性放化疗相比，NCRS与生存改善显著相关（HR：0.60，95%CI：0.57-0.63，P<0.001），该获益在腺癌（HR：0.60，95%CI：0.56-0.63，P<0.001）和SCC（HR：0.58，95%CI：0.53-0.63，P<0.001）患者的子集分析中均持续存在。在829例根治性放化疗后接受SALV治疗的患者中，823例患者与1643例NCRS患者相匹配进行比较，结果发现SALV和NCRS的OS无差异（HR：1.00，95%CI：0.90-1.11，P<1.0）。
结论：手术仍然是食管癌患者管理中的一个重要组成部分。对于局部食管癌患者，新辅助治疗联合计划性食管切除术似乎仍然是最佳的治疗方案。
图1. 在（A）未匹配队列和（B）匹配队列中，接受根治性放化疗和食管切除术的新辅助放化疗患者的总生存期
图2. 在（A）未匹配队列和（B）匹配队列中，接受根治性放化疗和食管切除术的食管腺癌新辅助放化疗后患者的总生存期。
图3. 在（A）未匹配和（B）匹配的队列中，接受根治性放化疗和食管切除术的食管鳞状细胞癌新辅助放化疗后患者的总生存期。
图4. 在（A）未匹配队列和（B）匹配队列中，接受根治性放化疗后挽救性食管切除术和新辅助放化疗后食管切除术的患者的总生存期。
专家点评——韩倩教授
局部晚期食管癌患者可以进行根治性放化疗（DCR）、新辅助放化疗加手术（NCRS）或根治性放化疗后挽救性手术切除，但这些治疗的客观有效率、复发率及治疗后的生存率存在差异。
《局部晚期食管癌的治疗：ASCO 指南》[9]指出，对于适合手术并愿意接受手术的鳞状细胞癌患者，以及肿瘤不位于颈段邻近喉部的患者，专家小组认为新辅助CRT后手术是首选，术后恢复良好的可能性更高。相比之下，对于合并症负担较高且不能耐受手术和/或肿瘤位置不利的患者，可首选进行根治性CRT而不进行手术；如果根治性CRT后疾病未控或复发，应考虑选择挽救性手术。
本研究表明，与根治性放化疗相比，NCRS与食管腺癌和鳞状细胞癌患者的生存率提高有关。然而，在根治性放化疗后病情未控或复发的特定患者中，进行SALV，与NCRS具有相似的生存期。这些结果与ASCO指南建议相吻合，同时强调重新评估手术可行性的作用，并确保新辅助CRT治疗食管癌患者的手术质量。
[1]. Manish A S, Erin B K, Daniel V C, et al. Treatment of Locally Advanced Esophageal Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2677-2694.
[2]. Park S, Oh D, Choi YL, et al. Durvalumab and tremelimumab with definitive chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma [published online ahead of print, 2022 Mar 23]. Cancer. 2022;10.1002/cncr.34176.
[3].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2021[M].北京人民卫生出版社：2021:63-67.
[4].Ochi M, Murakami Y, Nishibuchi I, et al. Long-term results of definitive chemoradiotherapy for unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. J Radiat Res. 2021;62:142-148.
[5].Chen CY, Li CC, Chien CR. Does higher radiation dose lead to better outcome for non-operated localized esophageal squamous cell carcinoma patients who received concurrent chemoradiotherapy? A population based propensity-score matched analysis. Radiother Oncol.2016;120:136-139.
[6].Michael B B, Sunil K, James W H, et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24.
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[9]Manish A. S, Erin B. K, Daniel V. C, et al. Treatment of Locally Advanced Esophageal Carcinoma: ASCO Guideline. Clinical Oncology 38, no. 23 (August 10, 2020) 2677-2694.
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