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前沿速递 | MALAT1基因或为结直肠癌患者早期诊断和预后的新型强效生物标志物

2022年04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）是全球致死率和患病率最高的实体恶性肿瘤之一，生物标志物对CRC的分子诊断以及预测其潜在复发和转移危险有重要意义。肺腺癌转移相关转录本-1（MALAT1）是一种高度保守的细胞核限制性长链非编码RNA（lncRNA），其表达与CRC细胞增殖、致瘤性、转移有关。

近日，一篇发表于国际顶尖期刊《Cancer Cell International》的基础研究概述了MALAT1作为致癌驱动因子、CRC早期诊断和预后的生物标志物及其可能是化疗和放疗增敏的关键治疗靶点等相关证据，以期为临床实践提供更多支持。前沿速递，重磅研究【肿瘤资讯】邀您一同品味！

研究背景

CRC或结直肠腺癌是一种复杂的、位列全球第三的病因，目前，手术切除、化疗和放疗是CRC的常见治疗手段。最近，分子靶向治疗已成为CRC的一种新型治疗选择。一些研究提供的证据表明，癌症特异性lncRNA可用于抗CRC治疗。MALAT1是一种保守且特征明确的lncRNA，其高表达与众多人类癌症密切相关，一般认为MALAT1在CRC细胞生长、迁移、侵袭和转移中发挥作用。据报道，MALAT1可靶向Wnt/β-catenin、YAP、SOX9、RUNX2、Snail、EGF、PI3K/AKT/mTOR、P53、VEGF等几种CRC相关通路。此外，MALAT1还可通过抑制多种微小RNA（miRNA）在CRC的发病机制中起着举足轻重的作用。因此，MALAT1或可成为CRC早期分子诊断和预后的强效生物标志物。

研究内容

MALAT1的生物特性

3′端机制：MALAT1前体在3′端含有一个高度保守的三螺旋元件，即MALAT1相关的小细胞质RNA（mascRNA），保护3′端不被降解，有利于MALAT1的定位。RNase P还可以在丰富的MALAT1转录本的5’端生成61个核苷酸的tRNA样小RNA，并输出到细胞质中。在加入CCA基序之前，具有短poly(a)尾样部分的早熟MALAT1在细胞核中被tRNA核酸内切酶RNase Z裂解。加工后，带有CCA三核苷酸尾的mascRNA输出到细胞质中，而稳定的MALAT1转录本在细胞核中积累。

调节剪接：MALAT1与多个miRNA和小核RNA（snRNA）相互作用，调节人体组织的各种生物学过程。MALAT1可以靶向多梳抑制复合物2（PRC2）组分，增加组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），降低靶基因或miRNA表达。MALAT1的下调影响丝氨酸精氨酸（SR）蛋白的分布并改变pre-mRNA的剪接。

目前，尽管MALAT1的确切机制尚不清楚，但其在众多人类恶性肿瘤中的表达受到错误调控。MALAT1作为一种竞争性内源性RNA（ceRNA）可促使miRNA抑制其表达，刺激其下游靶点，被认为是多种癌组织的预后标志物。

MALAT1在结直肠癌中的作用

已知3’端MALAT1片段与CRC细胞转移有关，相关研究已经确定MALAT1可促进CRC细胞增殖、凋亡、迁移、转移和血管生成（图1）。基于既往研究，MALAT1作为预后风险因素可降低CRC患者的生存结局。在晚期CRC患者中，MALAT1过表达与耐药性相关。

图1. MALAT1在CRC中的作用机制

MALAT1通过靶向几个信号通路和miRNA在CRC发病机制中发挥关键作用（图2）。研究显示，MALAT1能够增加氧化苦参碱耐药性和CRC细胞的侵袭能力，通过靶向至少243个基因刺激肿瘤发展，如靶向Wnt/β-catenin、YAP、SOX9、RUNX2、Snail、EGF、PI3K/AKT/mTOR、VEGF等，增强CRC细胞侵袭。

图2. CRC中的MALAT1相关信号通路

进一步研究发现，MALAT1可以靶向miR-619-5p，增加CRC患者的临床病理特征。在CRC中，MALAT1通过与EZH2相互作用可以抑制E-cadherin的表达，诱导奥沙利铂耐药；与miR-218相互作用增强EMT、转移和FOLFOX耐药性。

此外，MALAT1被发现可以抑制hsa-miR-194-5p的表达，降低CRC患者的无进展生存期。最近研究发现DANCR（lncRNA）可介导RNA结合蛋白QUAKING（QK）与MALAT1的相互作用（DANCR/QK/MALAT1轴），增加MALAT1的抗凋亡功能，减少多柔比星（Dox）诱导的CRC细胞凋亡。

因此，与传统方法相比，MALAT1可以成为CRC早期诊断和预后的新型生物标志物。

结论

本研究强调了最近报导的MALAT1在CRC中的作用机制。此外，研究发现MALAT1可改变CRC中miRNAs相关的药物敏感性。目前，尽管这些研究表明MALAT1对结直肠肿瘤的发生起着举足轻重的作用，但MALAT1刺激CRC发生或侵袭的确切机制仍未完全明确。综上，MALAT1介导的治疗可能是化疗和放疗增敏的关键治疗靶点。

参考文献

Xu, WW., Jin, J., Wu, Xy. et al. MALAT1-related signaling pathways in colorectal cancer. Cancer Cell Int 22, 126 (2022). https://doi.org/10.1186/s12935-022-02540-y

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree