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NEJM：新辅助纳武利尤单抗联合化疗显著改善可切除NSCLC患者EFS和pCR

2022年04月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的兴起极大改善了包括肺癌在内的多个实体瘤的一线治疗现状。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，免疫治疗已经成功获批用于晚期、局部晚期和术后辅助治疗，并且在新辅助治疗阶段进行了一系列探索。本文就新辅助纳武利尤单抗联合化疗在可切除NSCLC中的临床疗效和安全性进行汇报，结果显示，相比单纯新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可以显著改善患者无事件生存期（EFS）和病理完全缓解率（pCR），并且安全性良好，相关结果近期发表在NEJM。

研究背景

不同于新辅助化疗的降期作用，新辅助免疫治疗更多是激活机体免疫系统，建立早期免疫记忆，达到微转移控制和降低疾病复发，有望给患者带来更多生存获益。在疾病早期时，肿瘤负荷和异质性相对较小，免疫治疗的及早介入有望产生更积极的作用。本文就新辅助纳武利尤单抗联合化疗对于可切除NSCLC患者的临床疗效和安全性进行详细汇报。

研究方法

CheckMate 816研究入组标准为：初治、可切除IB(≥4cm)至IIIA期（TNM第7版）、ECOG PS 0-1、EGFR敏感突变阴性和ALK阴性NSCLC患者。入组患者随机接受三周期新辅助化疗（Q3W）或新辅助免疫治疗（纳武利尤单抗360 mg Q3W）+化疗（Q3W），在治疗后6周内接受手术治疗，术后可继续选择辅助化疗、放疗或辅助化疗联合放疗。主要研究终点为BICR（盲态独立病理学审查委员会）评估的pCR和EFS（无事件生存期），次要研究终点为BIRC评估的MPR、OS等。

研究结果

患者一般特征

2017年3月到2019年11月期间，358例患者接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗（179例）或单纯新辅助化疗（179例）治疗。两治疗组患者之间的基线特征相对平衡（表1），分别有93.8%（新辅助纳武利尤单抗联合化疗组）和84.7%（单纯新辅助化疗组）患者完成既定方案治疗。

新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组分别有11.9%和22.2%的患者接受辅助化疗。新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组分别有21.2%和43.6%的患者接受了后线任何形式抗肿瘤治疗，接受全身治疗的患者分别占17.3%和36.3%。

表1 入组患者基线特征

手术治疗

新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组分别有83.2%和75.4%的患者接受了最终手术治疗，另外分别有15.6%和20.7%的患者不适宜手术治疗，主要原因在于疾病进展（6.7% vs 9.5%）、不良事件发生（1.1% vs 0.6%）和其他（7.8% vs 10.6%，包括患者拒绝、不可切除和肺功能差）。两治疗组延迟手术患者的百分比相似。相比于单纯新辅助化疗组，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组中位手术时间更短，微创手术比例更高，全肺切除比例更低，这种差异在IIIA期患者中更为明显。两组患者的R0切除率分别为83.2%和77.8%。

疗效

在经过至少21个月的随访时间后，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组的中位无事件生存期（EFS）分别为31.6个月和20.8个月（疾病进展、疾病复发或死亡的风险比，HR= 0.63；97.38%CI，0.43-0.91；P= 0.005）。

两组患者的1年EFS率分别为76.1%和63.4%，2年EFS率分别为63.8%和45.3%（图1A）。亚组分析显示，相比于单纯新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可以给患者带来更多EFS获益（图1B）。相比于IB-II期、PD-L1表达水平<1%和鳞状NSCLC患者，IIIA期、PD-L1表达水平≥1%和非鳞NSCLC患者从新辅助纳武利尤单抗和化疗中获益更多。

图1 BICR评估EFS结果

新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组的pCR率分别为24%和2.2%（P<0.001，图2A）。在肿瘤分期、PD-L1表达水平以及组织学类型等关键亚组中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组pCR率明显更优(图2B)。就主要病理学缓解（MPR）率而言，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组同样优于单纯新辅助化疗组(36.9% vs 8.9%)。对于手术切除和基线时影像学提示淋巴结受累患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗有更高的pCR和MPR率。就影像学降期（疾病分期较基线降低）而言，新辅助纳武利尤单抗联合化疗明显优于新辅助化疗（30.7% vs 23.5%）。

图2 BICR评估pCR结果

尽管两组患者中位总生存期（OS）尚未达到，但新辅助纳武利尤单抗联合化疗组患者预后明显更优（死亡风险比HR= 0.57；99.67%CI，0.30-1.07；P=0.008）（图3）。探索性分析显示，pCR患者的EFS优于未发生pCR患者。在pCR患者中，两治疗组均未达到中位EFS。在未达到pCR的患者中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组患者的中位EFS分别为26.6个月和18.4个月(疾病进展、疾病复发或死亡的风险比HR= 0.84；95%CI，0.61-1.17)。

图3 OS结果

ctDNA分析

89例患者的ctDNA水平可评估，结果显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组患者的ctDNA清除率明显高于单纯新辅助化疗组患者（56% vs 35%）。在新辅助纳武利尤单抗联合化疗组(疾病进展、疾病复发或死亡的风险比HR= 0.60)和新辅助化疗组中，相比于未达到ctDNA清除的患者，达到ctDNA清除患者的EFS明显更长。在两组治疗中，ctDNA清除患者的pCR率明显高于未达到ctDNA清除的患者。

安全性和手术并发症

新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组分别有92.6%和97.2%的患者发生了任意级别不良事件。两组中3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为33.5%和36.9%。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（8.5% vs 11.9%）和中性粒细胞计数下降（7.4% vs 10.8%）。两组中分别有10.2%和9.7%的患者因发生任何级别治疗相关不良事件导致治疗中断（表2）。

免疫相关不良事件的发生率相对较低，多数以1-2级为主。新辅助纳武利尤单抗联合化疗组中最常见的任意级别免疫相关不良事件为皮疹（8.5%）和1-2级肺炎（n= 2，1.1%）。有3例与治疗相关的死亡事件发生，均发生在单纯新辅助化疗组（表2）。

在新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组中，分别有3.4%和5.1%的患者因任意级别不良事件发生导致手术延迟，另外分别有1.1%和0.6%的患者因不良事件发生导致手术取消。手术并发症发生率分别为41.6%和46.7%，3-4级手术相关不良事件发生率分别为11.4%和14.8%（表2）。在2例接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗的患者报告了5级手术相关不良事件，研究者认为与试验药物无关（肺栓塞和主动脉破裂各1例）（表2）。

表2 不良事件汇总

结论

在可切除NSCLC患者中，相比于新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可以显著提升pCR率，延长患者EFS，并且安全性良好。新辅助纳武利尤单抗联合化疗并未增加术后并发症发生率以及手术难度和可行性。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

参考文献

Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Apr 11. doi: 10.1056/NEJMoa2202170. Online ahead of print.