首页 > 文章详情

【AACR 2022】Ceralasertib联合奥拉帕利治疗PARP抑制剂耐药的同源重组修复(HRR)缺陷型铂敏感性卵巢癌

2022年04月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会已经于美国时间4.8-4.13召开，近期摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了临床试验专场中，Ceralasertib联合奥拉帕利治疗PARP抑制剂耐药的同源重组修复(HRR)缺陷型铂敏感性卵巢癌！

封面2.png

背景：大多数BRCA突变或HRR缺陷型卵巢癌最初对PARP抑制剂(PARPis)敏感，但最终产生耐药性。最常报告的PARPi耐药机制是：

(1) 逆转HRR缺陷：（a）BRCA或其他HRR基因（例如RAD51 C/D）的回复突变；(b)53BP1、REV7或Shieldin复合物成分缺失的DNA末端切除重新接线；

(2) 通过PTIP或EZH缺失稳定停滞的复制叉，阻止核酸酶募集。

迄今为止临床上唯一证实的PARPi耐药机制是回复突变。因此，联合ATR和PARP抑制是一种有吸引力的策略，可以克服PARPi耐药性，PARPi耐药性细胞系和患者源性异种移植模型已经证明了这一点（Yazinski et al Genes Dev 2017；Murai et al Oncotarget 2016；Kim et al Nat Commun 2020）。PARPi奥拉帕利300 mg每日两次(BID)连续给药联合ATR抑制剂ceralasertib 160 mg每日一次（第1-7天，28天为1周期）在接受PARPis治疗后疾病进展的卵巢癌患者中开展的CAPRI研究中显示了良好的活性(Wethington et al JClin Oncol 2021)。然而，PARPi耐药的临床前模型表明，较高剂量或持续时间的ceralasertib与较低剂量的奥拉帕利可能更有益。

方法：D5330 C00004(NCT02264678)是一项多中心、模块化I期研究，评估ceralasertib联合其他抗癌药物治疗成人晚期实体恶性肿瘤。在模块2中，目前正在携带BRCA或RAD51 C/D突变的原发性腹膜癌，或通过Myriad MyChoice®或FoundationOne®CDx(F1CDx)检测发现HRR缺陷的铂敏感、高级别浆液性或子宫内膜样、卵巢、输卵管癌患者的2个扩展队列中，探索较低剂量的奥拉帕利（150 mg BID连续给药）和较长持续时间的ceralasertib（80 mg BID，28天周期的第1-14天）治疗。患者需要在既往PARPis维持或治疗背景下≥6个月后（一线维持治疗后≥12个月）发生进展。

队列1正在招募约30例接受PARPi治疗后疾病进展的患者；队列2正在招募约30例接受含铂化疗干预后的PARPi治疗患者。

研究终点包括安全性、根据RECIST 1.1评估的肿瘤缓解和缓解持续时间。探索性分析包括肿瘤和循环肿瘤DNA中HRR恢复的基因组和功能分析，以及从新鲜肿瘤活检样本建立的类器官培养物中复制叉稳定性的分析。招募开始于2021年7月，首例患者于2021年8月给药。

参考文献

[1] JGeoffrey I. Shapiro, Bristi Basu, Anthony El-Khoueiry, et al. Ceralasertib and olaparib in the treatment of homologous recombination repair (HRR)-deficient platinum-sensitive ovarian cancer after progression on PARP inhibitors. 2022 AACR absCT201/1

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo