在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约5%的患者发生ALK重排，第一个被批准用于 ALK 阳性 NSCLC 患者的 ALK 抑制剂是一代的克唑替尼。克唑替尼在治疗晚期ALK+ NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为 61% ~ 74%，中位无进展生存期（PFS）约为 8 ~ 11 个月，几乎所有接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者最终都会产生耐药性，导致疾病进展，包括发生中枢神经系统（CNS）转移。二代的ALK-TKIs包括布格替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼针对于克唑替尼耐药的患者都具有较好的临床疗效。
布格替尼
布格替尼是二代ALK激酶抑制剂，于2022年3月22日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗[1]。
武田制药
基于布格替尼Ⅰ/Ⅱ期试验结果，进行了一项开放标签、随机、多中心Ⅱ期研究（ALTA研究），前瞻性地评估了布格替尼 90 mg 每天一次（qd）和 180 mg （qd，90mg，qd，导入7天）对克唑替尼难治性晚期 ALK-患者的疗效和安全性。
ALTA研究纳入克唑替尼治疗后疾病进展且未接受其他ALK-TKIs治疗的局晚期或转移性ALK+NSCLC，患者按照是否基线伴脑转移和既往接受克唑替尼的最佳应答进行分层，入组患者备随机分为（1:1）A组：90mg（qd）布格替尼治疗组或B组：前7天导入90mg（qd）之后180mg（qd）布格替尼治疗组，研究设计图如图1[2]。
图1 ALTA的研究设计
[Rudolf，MH,et,al.J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9071)]
2021年ASCO公布ALTA研究的结果，在A组：90mg（qd）布格替尼治疗既往接受克唑替尼耐药患者的ORR研究者评估为46%，独立盲审评估（IRC评估）为52%，针对于基线伴可测中枢神经系统转移患者的颅内疗效ORR达42%（IRC评估）；在B组：前7天导入90mg（qd）之后180mg（qd）布格替尼治疗既往接受克唑替尼耐药患者的ORR研究者评估达57%，IRC评估达56%，针对于基线伴可测中枢神经系统转移患者的颅内疗效ORR高达67%（IRC评估）[3]。
表1 ALTA：布格替尼治疗克唑替尼耐药的患者客观缓解率
[Rudolf，MH,et,al.J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9071)]
布格替尼治疗克唑替尼耐药患者的生存获益数据，在A组：布格替尼90mg治理克唑替尼耐药患者的IRC评估的中位无进展生存期（mPFS）达9.9m（95% CI，7.4m-12.8m）中位总生存期（mOS）达25.9m（95% CI，18.2m-35.8m）；在B组：前7天导入90mg（qd）之后180mg（qd）布格替尼治疗克唑替尼耐药患者的mPFS达16.7m（95% CI，11.6-21.4），mOS达40.6m（95% CI，32.5-NR）[3]。
图2 ALTA：布格替尼治疗克唑替尼耐药患者的PFS以及OS数据
[Rudolf，MH,et,al.J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9071)]
ALTA入组的222名克唑替尼耐药的患者，153位患者基线伴脑转移，其中44位患者基线伴可测脑转移。在基线具有可测脑转移患者中，IRC评估的颅内ORR在A组（90mg剂量组）达50%和在B组（90mg导入，180mg剂量组）达67%，见表2[4]；IRC评估的中位颅内PFS（iPFS）在A组（90mg剂量组）为12.8m（9.2m-18.4m）和在B组（90mg导入，180mg剂量组）达18.4m（12.6m-23.9m），见图3[3].
表2 ALTA：布格替尼治疗克唑替尼耐药基线伴可测脑转移患者颅内缓解数据
[Huber RM, et al.J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9061)]
图3 ALTA：布格替尼治疗克唑替尼耐药基线伴可测脑转移患者颅内PFS数据
[Rudolf，MH,et,al.J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9071)]
ALTA研究的安全性数据，见表3。最常见的任意级别的治疗相关的AEs（TEAEs）包括胃肠道疾病（A组/B组分别为：恶心：26%/34%，腹泻：17%/35%）、血液CPK升高（A组/B组：17%/34%）。 在90mg导入，180mg剂量组最常见的 ≥3级 TRAEs 是血液CPK升高、高血压、脂肪酶升高、ALT升高等[2]。
表3 ALTA研究安全性数据
[Rudolf，MH,et,al.J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9071)]
基于布格替尼ALTA研究的疗效和安全性数据，支持布格替尼前7天导入90mg（qd）之后180mg（qd）的给药方案用于Ⅲ期临床研究。布格替尼用于未经ALK-TKI治疗的局晚期或转移性ALK+NSCLC的Ⅲ期临床研究ALTA-1L[Camidge DR,et al.N Engl Med,2018,379(21)2027-2039]是基于该研究确认剂量进行的一线随机对照研究。
除布格替尼外，国内获批的二代ALK-TKIs还包括塞瑞替尼，阿来替尼和恩沙替尼针对于克唑替尼耐药的患者也具有较好的临床疗效。
塞瑞替尼
ASCEND-5研究是一项开放标签、随机、对照的Ⅲ期临床研究，探索塞瑞替尼对比化疗用于既往接受过克唑替尼和化疗治疗的ALK+NSCLC患者的疗效。研究纳入231位患者，其中115位接受塞瑞替尼（750mg，qd），116位接受化疗。接受塞瑞替尼治疗患者的 vs 接受化疗患者的mPFS达5.4m（4.1m-6.9m）vs. 1.6m（1.4m-2.8m），ORR为 45% vs. 8%, mOS为18.1m（13.4m-23.9m）vs. 20.1m（11.9m-25.1m）[5]。
表4 ASCEND-5研究的疗效数据
[Shaw AT,et,al.Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7)874-886]
阿来替尼
ALUR研究是一项开放标签、随机、对照的Ⅲ期临床研究，探索阿来替尼对比化疗用于既往接受过克唑替尼和化疗治疗的ALK+NSCLC患者的疗效。2019年WCLC公布该研究的最终研究结果，共计纳入119位患者按照2：1随机分为79位接受阿来替尼治疗，40位接受化疗。接受阿来替尼治疗患者的 vs 接受化疗患者的mPFS达10.9 m（8.1m-15.5m）vs. 1.4m（1.2m-1.6m），mOS为27.8m（18.2m-NE）vs. NE（8.6m-NE）[6]。
图4 ALUR研究的最终研究结果
（Jürgen Wolf,2019 WCLC.OA02.07）
恩沙替尼
恩沙替尼的中国多中心Ⅱ期研究是一项单臂、开放标签的临床研究，探索恩沙替尼用于既往接受克唑替尼治疗进展的ALK+NSCLC的疗效和安全性。该研究共纳入160例克唑替尼耐药的患者，其中4例由于方案违背剔除，对剩余156例患者进行疗效分析。恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的患者的ORR达52%，mPFS达9.6m（7.4m-11.6m）[7]。
图5 恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK+NSCLC的PFS数据
[Zhang L,et,al.Lancet Respir Med. 2020 Jan;8(1)45-53]
综上，目前在国内获批的二代ALK-TKIs有塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和最新获批的布格替尼。在克唑替尼耐药后的患者中，继续序贯二代ALK-TKIs也给患者带来较好的PFS获益。其中我们看到布格替尼用于克唑替尼治疗耐药的患者的mPFS达16.7个月，mOS达40.6个月。
[1] 布格替尼片说明书2022年03月22日.
[2] Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et,al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017 Aug 1;35(22):2490-2498.
[3] Rudolf，MH,et,al.J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9071).
[4] Huber RM, et al.J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9061).
[5] Shaw AT, Kim TM, Crinò L,et,al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.
[6] Jürgen Wolf, Final results from ALUR: efficacy, safety and biomarker data from a randomised, phase III, open label study of alectinib versus pemetrexed or docetaxel in patients with previously treated ALK + NSCLC.2019 WCLC.OA02.07.
[7] Zhang L,et,al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020 Jan;8(1):45-53.
审批编号：VV-MEDMAT-65644
审批日期：2022年4月
排版编辑：肿瘤资讯-YTT
苏公网安备32059002004080号
