非小细胞肺癌，达拉非尼，曲美替尼，真实世界疗效，塞瑞替尼，ALK，脑转移/软脑膜转移
1、达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变的初治mNSCLC患者真实世界疗效优异[1]
Clinical outcomes of patients with BRAF V600-mutated metastatic NSCLC(mNSCLC) receiving first-line(1L)dabrafenib+trametinib vs other standard of care in real-world practice
Barbara Melosky，et al.(通讯作者：Fen Ye)
引言：
BRAF V600突变是转移性NSCLC（mNSCLC）的一种少见突变，在肺腺癌中的发生率为1.3%-5.5%，相关临床研究数据有限。基于一项全球多中心、前瞻性、多队列II期研究（NCT01336634），达拉非尼+曲美替尼联合疗法（dab-tram）获批用于治疗BRAF V600突变mNSCLC。该研究显示，这种联合方案对初治患者和经治患者均有显著疗效，且安全性易于管理。此项回顾性研究比较了真实世界中BRAF V600突变mNSCLC患者接受一线Dab-Tram和其他标准治疗方案的疗效差异。
方法：
纳入美国电子健康记录衍生的 Flatiron Health NSCLC去识别数据库（2011年1月-2020年6月）中BRAF V600突变mNSCLC患者。该数据库包含美国280家癌症医院。患者接受dab-tram或三种标准治疗方案中的一种作为一线治疗方案，包括免疫检查点抑制剂（ICI；帕博利珠单抗）+含铂双药化疗（PDC）、单用ICI或单用PDC。采用以基线协变量（年龄、性别、种族、初诊时的疾病分期、吸烟状态、ECOG 评分和组织学类型）为基础的倾向性评分加权法为每例患者分配一个权重。由于样本量不足，组织学分型仅用于dab-tram与PDC的比较。使用治疗加权的稳定逆概率评估了平均治疗效果。研究终点包括真实世界中的总生存期（rwOS；定义为从开始一线治疗至死亡或脱落的时间）、无进展生存期（rwPFS；评估为从开始一线治疗至开始治疗后14天内出现进展、死亡或脱落的时间）。
结果：
rwOS结果（图1）显示，双靶治疗组的患者中位OS均高于其它组，虽然两组显示无显著差异，但可能是由于患者入组量较少的原因。rwPFS结果（图2）显示，双靶治疗组与其它组相比中位PFS并无显著差异，虽然与化疗相比，有一定延长，但并无显著差异。
表1：加权后疗效结果
图1. 加权分析的rwOS：A）Dab-tram vs ICI + PDC、B）Dab-tram vs ICI和c）Dab-tram vs PDC*
图2. 加权分析的rwPFS：A）Dab-tram vs ICI + PDC、B）Dab-tram vs ICI和c）Dab-tram vs PDC*
研究的局限性：
总样本量较小，这与突变患者较少有关；由于PD-L1 TPS ≥50%的患者人数较少，因此，无法按PD-L1表达水平评估dab-tram vs ICI的疗效差异；即使加权处理后，由于未观察到的基线因素以及未在数据库中采集到的治疗或结果，可能仍会发生偏倚。
研究的优势：
BRAF V600突变mNSCLC是一个少见的患者人群，治疗方案有限，缺乏随机对照研究数据，该研究为这类患者提供了循证医学证据；研究中包含的对照药物代表了当前真实世界中所使用的一线标准治疗方案；Flatiron Health NSCLC数据库代表了美国真实世界中广泛的肿瘤人群，也包含了无法参加临床试验的患者。
点评专家
吉林大学第一医院肿瘤中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
吉林省研究型医院泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员
吉林省研究型医院女子肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
吉林省老年学学会老年肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省医学生物免疫学会常务理事
高等教育出版社《内科学》编委
随着精准医学和基因检测技术的发展，NSCLC的治疗更加个体化，不同基因突变的患者可以进行个体化的精准治疗，从而获得最佳治疗效果。尤其是针对不同突变基因的靶向治疗方法，让NSCLC患者在治疗上有了更多的选择。
目前，基因突变已成为NSCLC已知的致癌因素之一，BRAF基因是继EGFR、ALK和ROS1之后，NSCLC中又一个重要的驱动基因。BRAF基因突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生[2]。在NSCLC中， BRAF 突变率为1.3%-5.5%，BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变[1,3,4]。BRAF突变与肿瘤不良预后有关，BRAF V600突变NSCLC患者总生存期明显短于野生型患者[5]。
现有临床研究证明，含铂双药化疗的效果较差，而达拉非尼单药或联合曲美替尼可改善这部分患者的PFS及OS。对于接受达拉非尼单药治疗的患者，ORR为33%，中位PFS为5.5个月，中位响应持续时间为9.6个月，中位OS为12.7个月，疗效仍难以满足临床和患者需求。既往报道的数据显示，达拉非尼联合曲美替尼对初治患者的为ORR 64%，研究者和IRC评估的mPFS分别达10.9月和14.6月；达拉非尼联合曲美替尼对经治患者的研究者和IRC评估ORR为66.7%和63.2%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.2个月和8.6个月 [6,7]。该研究也证实了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600突变的NSCLC显示出了持久的生存获益，初治患者的中位OS为17.3个月，4年OS率达34%，5年OS率达22%；对于经治患者，其4年OS率为26%，5年OS率为19%。[8]
本研究是2021年ESMO报道的达拉非尼+曲美替尼在真实世界中的长生存数据，这是真实世界研究，数据来源为Flatiron EDM数据库，从2011年1月到2020年6月，共计入组分析了63051例患者，经过筛选，共有140例BRAF V600突变的患者入组，其中包括双靶/免疫+化疗/免疫/化疗四组，与其它治疗组相比，双靶治疗OS高达29.3个月[1]。真实世界中OS与临床研究相比，再次验证DT一线能够带来长生存获益。
目前，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC已经获得NCCN等指南一线优先推荐[9]。在中国，达拉非尼联合曲美替尼已获批BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤和辅助治疗的适应症，CSCO指南也将达拉非尼+曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC患者的Ⅱ级推荐。[10]NMPA于3月22日审批通过达拉非尼+曲美替尼获批用于BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC适应症！期待达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗为更多BRAF突变患者带来生存获益！
2、ASCEND-7：塞瑞替尼治疗脑转移/软脑膜转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效与安全性[11]
ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients With ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges.
Fabrice Barlesi , et al.（通讯作者：Biomarkers France contributors）
Clinical cancer research
IF=8.911
背景：中枢神经系统（CNS）转移是ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者死亡的重要原因，而在脑转移中更为凶险的是脑膜转移，未经治疗的NSCLC脑膜转移患者生存期仅为4~6周。当下ALK+NSCLC新药层出不穷，但对于脑膜转移的治疗尚无系统性研究。ASCEND-7（NCT02336451）研究是专门探索ALK抑制剂（ALKi）—塞瑞替尼治疗脑转移/软脑膜转移ALK+ NSCLC患者的疗效和安全性II期研究。
方法：根据患者先前是否接受过ALKi 和/或脑放疗，将有活动性脑转移的患者分配到研究组1-4（组1：既往接受过放疗/ ALKi治疗；组2：既往未接受过放疗，有ALKi治疗；组3：既往接受过放疗，无ALKi治疗；组4：既往未接受过放疗/ ALKi治疗）。组5包括软脑膜转移患者。患者接受了每日一次、每次750 mg的塞瑞替尼（空腹状态）。主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 评估的全身总缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）和颅内/颅外缓解率。
图1:ASCEDN-7研究设计
结果：根据研究者评估的，组1（n=42）、组2（n=40）、组3（n=12）和组4（n=44）的结果如下所示：全身ORR（95% CI）分别为：35.7 %（21.6-52.0）、30.0%（16.6-46.5）、50.0%（21.1-78.9）、59.1%（43.2-73.7）；全身DCR（95% CI）分别为：66.7%（50.5-80.4）、82.5%（67.2-92.7）、66.7%（34.9-90.1）、70.5%（54.8-83.2）；颅内ORR（95% CI）分别为：39.3%（21.5-59.4）、27.6%（12.7-47.2）、28.6%（3.7-71.0）和51.5%（33.5-69.2）。第5组（n=18）患者的全身ORR为16.7%（95% CI，3.6-41.4），DCR为66.7%（95% CI，41.0-86.7）。配对的脑脊液和血浆采样结果显示塞瑞替尼穿透了人血脑屏障。
图2:ASCEDN-7研究塞瑞替尼疗效结果
图3:ASCEDN-7研究塞瑞替尼疗效结果
结论：塞瑞替尼对伴有活动性脑转移和/或软脑膜患者的ALK+ NSCLC 患者显示出抗肿瘤活性，可考虑用于颅内疾病的治疗。PMID: 35091443
点评专家
广东省杰出青年医学人才
中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会委员
广州抗癌协会分子靶向治疗专委会主任委员
广东省女医师协会肺癌专委会常委
广东省医学会心身医学分会委员
主攻晚期肺癌脑转移和ALK阳性肺癌的综合治疗，开展肺癌脑转移和ALK治疗的基础及转化医学研究。主持有关ALK信号通路研究的国家自然科学基金项目研究等
塞瑞替尼挑战高难度人群，ASCEND-7研究显示，塞瑞替尼对脑转移患者包括脑膜转移患者均有令人可喜的疗效！
非小细胞肺癌（NSCLC）患者在治疗过程中约一半会出现脑转移，根据病灶出现的部位，脑转移可进一步分成脑实质转移和脑膜转移。根据临床上有无症状，脑实质转移又分成“无症状脑转移”和“有症状脑转移”。这三种类型的脑转移的预后是完全不同的，有症状脑转移的预后显著更差，治疗的效果也显著更差，而更为凶险的是脑膜转移，其预后是最差的[12]。当下ALK+NSCLC新药层出不穷，然而，由于有症状脑转移和脑膜转移人群预后显著更差，很少有临床研究会纳入这两个人群。目前，塞瑞替尼在这两个人群中进行了最大规模的临床研究：不仅在ASCEND-7研究中纳入了100%有症状进展期脑转移，还有脑膜转移的人群。此研究结果表明我们可以选择第二代ALK抑制剂塞瑞替尼用于中枢神经系统转移的患者；该研究还为脑转移患者在进行脑放疗之前使用ALK抑制剂给予了循证支持，这样一来可以延缓放疗带来的副作用。
ASCEND-7研究结果塞瑞替尼对先前已接受过ALK抑制剂治疗的患者，仍有30%以上的有效率；而对从未接受过全脑放疗和ALK抑制剂治疗的，有效率接近60%。出色的有效率数据和疾病无进展时间充分反映了塞瑞替尼对疾病缓解的深度和广度，为处于困境的有症状脑转移患者带来了临床治愈的希望。
众所周知，脑膜转移是最为可怕的在未经治疗的情况下，其中位生存预后仅为1-3个月。对脑膜转移，目前仅有塞瑞替尼对此有临床研究。这部分脑转移患者已经经历过放疗，手术治疗，鞘内灌注及克唑替尼的治疗。在这些经多线治疗的脑膜转移患者中，塞瑞替尼对脑膜转移患者的疾病控制率高达66.7%，总缓解率（ORR）为16.7%，中位无进展生存期为5.2个月（95%CI1.6~7.2），且使得这部分脑膜转移患者的中位总生存期OS延长达7.2个月，数据令人惊艳。因为卓越的疗效数据，该项研究被评为2019年ESMO年度最重要的研究之一，也是目前唯一一个探索有症状进展期脑转移的临床研究。
第一代ALK抑制剂克唑替尼IC50是4.5nM，脑脊液穿透率仅为0.26%，CSF:IC50仅为0.03nM；二代药物阿来替尼IC50为1.9nM，塞瑞替尼IC50仅为0.15nM，是一代药物克唑替尼的1/30，这或将影响ALK抑制剂在脑转移和脑膜转移患者中疗效[13]。
由于塞瑞替尼能更好进入脑部，且对ALK靶点的亲和力非常强，因而疗效有目共睹，塞瑞替尼被ESMO泛亚指南推荐为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案[14]。驱动基因（EGFR/ALK）阳性、无症状脑转移的患者，推荐首选TKI而推迟放疗；初诊既有脑转移的患者可以考虑一线使用ALK抑制剂，推荐脑膜转移的患者可选择血脑屏障透过率较高的二代TKI塞瑞替尼或阿来替尼。
图4: ESMO泛亚指南推荐
2018年我国颁布了《肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识》，该共识推荐[15]：对于脑（膜）转移伴有EGFR或ALK等驱动基因阳性的NSCLC，首选TKI治疗。建议探索多发脑转移TKI序贯或联合全脑放疗。
此研究公布的塞瑞替尼结果填补脑膜转移患者治疗的空白，明确了二代ALK抑制剂较一代药物的优势，也将丰富国内外指南推荐ALK+的NSCLC患者使用塞瑞替尼这类活性更强的二代ALK抑制剂的证据，对于脑膜转移患者来说也是重大利好。另外ASCEND8研究发现，塞瑞替尼450mg随餐服用，有效性和空腹服用750mg相当。而由于大大减少了剂量，严重的腹泻，恶心和呕吐等症状大幅度下降。更加可喜的是，由于不良反应减少，患者依从性显著提高，新的方案已经展现出进一步提高疗效的良好获益趋势[16]！
3、LIBRETTO-001研究中对接受或未接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者经Selpercatinib 治疗后发生超敏反应的分析[17]
Hypersensitivity Reactions to Selpercatinib Treatment with or Without Prior Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer in LIBRETTO-001.
McCoach CE, et al.（通讯作者：Park K）
Journal of thoracic oncology
IF = 12.46
引言：已有研究显示驱动基因阳性肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后再接受激酶抑制剂治疗会增加发生免疫介导不良事件的风险和严重程度。本研究旨在比较既往接受或未接受过ICI治疗的RET 融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用Selpercatinib治疗发生超敏反应的风险。
方法：对2019年12月16日前入组LIBRETTO-001（NCT03157128）研究的患者报告的超敏反应（或药物超敏反应）数据进行分析，超敏反应定义为患者出现斑丘疹等一系列临床表现，通常皮疹先于发热并伴有关节痛/肌痛，随后出现≥1种下述体征/症状：血小板减少、AST/ALT升高、低血压、心动过速和/或肌酐升高。
结果：329例患者中，有22例（7%）出现1-3级超敏反应，这些超敏反应符合研究者判定归因于Selpercatinib的系列事件，既往接受过ICI治疗患者（n=17, 77%）的发生率高于未接受过ICI治疗的患者（n=5, 23%）。 19例发生治疗相关性超敏反应的患者通过调整剂量/支持治疗后恢复了Selpercatinib治疗，17例患者继续接受每日两次、每次40 mg（n=5）、80 mg（n=4）、120 mg（n=4）和 160 mg（n =4）剂量的Selpercatinib治疗，其中14例患者接受过ICI治疗。
结论：Selpercatinib治疗相关性超敏反应的发生率较低，与其他激酶抑制剂的发生率相似，超敏反应主要发生在既往接受过ICI治疗的患者中。不过，无论既往是否接受过ICI治疗，Selpercatinib治疗相关性超敏反应都可以通过支持性治疗予以处理，而且超敏反应的发生是可逆的。
4、MET靶向治疗与临床结局：系统综述[18]
MET-Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review.
Dong Y, et al.（通讯作者：Wang Z）
Molecular diagnosis & therapy
IF =3.058
引言：目前多款治疗间充质-上皮转化（MET）基因改变肿瘤的靶向药物相继问世。
目的：本篇综述旨在汇总目前各类MET基因改变肿瘤患者靶向治疗的临床试验，并系统评价其治疗结局。
方法：在PubMed和Embase等数据库进行文献检索，以确定与MET抑制剂相关的已发表临床试验。采用PRISMA（系统综述和Meta分析优先报告规范）声明用于文献的系统评价，提取与临床研究相关的疗效数据，包括无进展生存期、总生存期、客观缓解率和肿瘤总缓解率。
结果：共纳入49篇文献。其中，51.02%文献为II期研究，14.28%文献为随机对照试验，3项III期研究，2项前瞻性观察研究，其余为I期或Ib期研究。多数（44.89%）文章报道了MET抑制剂（包括小分子、单克隆抗体和其他药物）治疗伴有MET改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效。从主要纳入的MET改变类型来看，MET扩增、过表达和MET14外显子跳跃突变患者靶向治疗的疗效存在差异。
结论：该篇系统评价概述了MET 靶向治疗的治疗及研究现状，MET 选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼）是MET改变的NSCLC 患者新的标准治疗药物，特别是针对 MET 14外显子跳跃突变的NSCLC。MET TKI 与表皮生长因子受体（EGFR）TKIs（奥希替尼+赛沃替尼、特泊替尼+吉非替尼）联用可能是MET 驱动性EGFR TKI 耐药的潜在解决方案。此外，MET 改变（MET 扩增/过表达）在胃癌和乳头状肾细胞癌中也可能是潜在的治疗靶点。
5、非小细胞肺癌治愈之路：基于循环肿瘤DNA的微小残留病灶检测[19]
Circulating Tumor DNA Minimal Residual Disease Detection of Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Curative Intent.
Pellini B et al.（通讯作者：Chaudhuri AA）
Journal of clinical oncology
IF = 28.245
基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测的微小残留病变（MRD）是一种有效的生物标志物，可能改善非小细胞肺癌（NSCLC）的生存结局。多项研究已显示，通过二代测序为基础的浆细胞游离DNA检测在根治性NSCLC治疗后检测MRD的能力。虽然这些研究样本量不大，且主要为回顾性研究，缺乏前瞻性临床的验证，但当仅限于治疗后首次随访检出的ctDNA MRD对预测疾病复发的敏感性达36%~100%，特异性为71%~100%。如考虑治疗后包括超出首次治疗后监测的时间点的所有随访时间点的数据，基于ctDNA的MRD检测对诊断疾病复发的预测效能随着诊断敏感性（82%~100%）和特异性（70%~100%）的升高而升高。本文系统回顾了目前为止NSCLC 患者接受根治性治疗后进行ctDNA MRD检测的现有证据，以及该患者人群进行 ctDNA MRD检测的前瞻性研究现状，提示基于ctDNA的MRD检测对NSCLC患者的治愈有重要的临床意义。
1. Barbara Melosky,et al.2021ESMO.1260P
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