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为梳理近年来抗肿瘤药物的临床应用以及研究新进展，启迪未来发展方向，2022年3月19日，由良医汇肿瘤资讯主办的【2021药物年终盘点】在云端圆满召开。本次活动聚焦肺癌、乳腺癌、血液肿瘤等瘤种，围绕靶向治疗、免疫治疗及化学治疗等治疗方式，探讨了抗肿瘤药物的最新研究进展和创新临床应用。【肿瘤资讯】整理会议精粹，以飨读者。
河南省肿瘤医院王慧娟教授表示免疫检查点抑制剂治疗引领了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新时代，其首先介绍了晚期肺癌免疫治疗的相关临床研究：免疫单药二线治疗研究是肺癌领域最早开启的免疫治疗研究，主要包括Checkmate-017、Checkmate-057研究，此两项研究发现免疫单药对比多西他赛单药化疗显示出明显的生存获益。Checkmate 078研究结果显示，纳武利尤单抗对比多西他赛单药治疗，无论PD-L1表达状态，中国患者均能获益。KEYNOTE-042、IMpower-110、KEYNOTE-024、EMPOWER-Lung等研究显示，免疫单药一线治疗显著改善PD-L1高表达晚期NSCLC患者的生存。KEYNOTE-189研究、KEYNOTE-407研究显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC取得长生存数据。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗（PD-L1）联合含铂双药化疗显著改善晚期NSCLC的生存获益。CheckMate 227研究显示，无论PD-L1表达状态，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗都能为NSCLC患者带来长生存获益。
免疫治疗在早期及局晚期NSCLC中的进展：PACIFIC研究显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗Ⅲ期不可切除NSCLC，5年OS率42.9%，5年PFS率33.1%。IMpower 010研究显示，阿替利珠单抗联合化疗辅助治疗ⅠB-ⅢA期NSCLC显著改善DFS，进一步支持免疫检查点抑制剂用于早期NSCLC，基于此，FDA批准了阿替利珠单抗NSCLC术后辅助治疗适应证。CheckMate 159研究显示，纳武利尤单抗新辅助治疗可切除Ⅰ-ⅢA期NSCLC，主要病理缓解（MPR）为45%，且肿瘤突变负荷（TMB）对其疗效有潜在预测作用。
特殊人群的治疗探索：一项研究显示，不同PD-L1高表达状态，帕博利珠单抗联合均优于单药治疗。对于＜75岁/PS评分0-1的患者，免疫联合化疗均优于免疫单药，而≥75岁/PS评分2的患者从免疫联合化疗中获益有限。英国多中心真实世界数据分析显示，老年患者（＞75岁患者）在标准护理条件下，抗PD-1治疗可获得与年轻患者（＜50岁患者）相似的生存数据。对于脑转移人群，PD-L1阳性晚期NSCLC合并脑转移人群汇总分析显示，无论基线状态下是否存在脑转移，相较于化疗，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性NSCLC患者均可改善患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授首先汇总了头颈鳞癌免疫治疗关键研究。Checkmate 141研究显示，纳武利尤单抗治疗复发/难治性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）长生存获益明显。KEYNOTE-048研究显示，帕博利珠单抗单药或联合化疗对R/M HNSCC患者有总生存获益。CheckMate-651研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比EXTREME一线治疗R/M HNSCC未达到主要终点，未改变R/M HNSCC的标准治疗方案。
鼻咽癌免疫治疗关键研究汇总：KEYNOTE-122研究显示，帕博利珠单抗对比化疗治疗经治的复发/转移性鼻咽癌，OS、PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）均无显著改善。CAPTAIN研究中，卡瑞利珠单抗治疗三线及以上鼻咽癌显示出DOR、PFS、OS获益，2021年国家药品监督管理局（NMPA）批准卡瑞利珠单抗单药治疗后线鼻咽癌适应证。POLARIS-02研究中，特瑞普利单抗治疗二线及以上鼻咽癌显示出ORR获益，2021年NMPA批准特瑞普利单抗单药治疗后线鼻咽癌适应证。CAPTAIN-1st研究中，卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发/转移性鼻咽癌显示出PFS获益，2021年NMPA批准卡瑞利珠单抗单药一线治疗鼻咽癌适应证。JUPITER-02研究中，特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发/转移鼻咽癌中位PFS显著延长，2021年NMPA批准卡瑞利珠单抗单药一线治疗鼻咽癌适应证。
福建省肿瘤医院林榕波教授首先介绍了肝细胞癌一线治疗用药：基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗获批联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者；基于ORIENT-32研究，信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗适应证获批。
肝细胞癌二线以上治疗：基于NCT02989922研究，卡瑞利珠单抗获批治疗既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的适应证；基于RATIONALE 208研究，信迪利单抗获批治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌患者的适应证。
食管癌治疗：基于ESCORT-1st研究，卡瑞利珠单抗获批用于联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌；基于ESCORT研究，卡瑞利珠单抗获批用于治疗既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者；基于KEYNOTE-181研究，帕博利珠单抗获批用于治疗，由NMPA批准的检测评估为PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。
胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌：基于CheckMate 649研究，纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的适应证获批；基于Attraction-02研究，纳武利尤单抗获批用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。
MSI-H实体瘤：基于KEYNOTE-177研究，帕博利珠单抗获批用于，KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗；恩沃利单抗获批用于MSI-H结直肠癌、胃癌及实体瘤的二线治疗。
天津医科大学肿瘤医院张会来教授首先介绍了肿瘤免疫治疗的作用机制，在淋巴瘤领域免疫治疗主要包括免疫检查点治疗、双特异性抗体BITE、抗体及ADC治疗、CAR-T治疗共4大类型。目前的临床研究显示，PD-1单抗单药治疗的完全缓解（CR）率仍较低，需要探索联合治疗方案。
PD-1抑制剂在获批适应证淋巴瘤中的研究进展：目前我国已批准信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的二线及后线治疗，派安普利单抗、赛帕利单抗用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤二线以上治疗。Checkmate205五年随访结果证实了纳武利尤单抗单药治疗自体造血干细胞移植（ASCT）失败后R/R cHL的有效性和安全性。帕博利珠单抗序贯AVD化疗作为cHL的一线治疗方案的Ⅱ期研究33个月随访结果公布，证实帕博利珠单抗序贯AVD化疗治疗效果好，PD-L1/PD-L2表达水平不影响抗PD-1抗体的治疗效果。一项研究也显示，派安普利单抗在R/R cHL患者中疗效可观、耐受性好。替雷利珠单抗治疗R/R cHL的Ⅱ期研究3年随访结果证实了其的治疗活性和持续PFS获益，同时未发现新的安全性问题。一项卡瑞利珠单抗治疗R/R cHL的临床研究也显示出卡瑞利珠单抗较好的抗肿瘤活性（缓解率高、疗效持久、生存期长）且安全性可控。KEYNOTE-170研究中，单药帕博利珠单抗治疗对复发/难治性原发纵隔大B细胞淋巴瘤（R/R PMBCL）显示出持续的抗肿瘤活性。ORIENT-4研究亚组分析显示，在LDH水平正常和无骨髓受累亚组具有更高的ORR，信迪利单抗在复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤（R/R NK/T）患者中表现出较好的疗效及安全性。
虽然PD-1单抗单药对于多种淋巴瘤亚型均显示出一定疗效，但在缓解率，尤其CR率方面仍然具备提升的空间。未来联合治疗是免疫治疗的发展方向。
哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授依次从慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）三个主要领域介绍了BTK抑制剂的应用及研究进展。赵东陆教授表示BTK抑制剂长期随访结果显示，BTK抑制剂单药±R治疗CLL优于免疫化疗，BTK抑制剂联合有时限性治疗正在探索中。BTK抑制剂联合治疗在MCL中疗效显著，维持治疗需进一步探索。BTK抑制剂在WM中显示出卓越的疗效，联合治疗可克服预后不良因素。
福建省肿瘤医院林根教授全面梳理了晚期、早期EGFR突变NSCLC治疗进展，其表示晚期NSCLC一线治疗通过联合治疗和细分人群，实现精准治疗；一线治疗耐药后的更多治疗选择出现，免疫联合治疗未来可期。辅助靶向治疗在早期EGFR突变阳性患者中的证据越来越充分，如何精准选择人群将是未来的发展方向；新辅助靶向治疗也开始探索，期待能给Ⅲ期不可切除肺癌患者带来新的治疗机会。
中国医学科学院肿瘤医院王燕教授首先介绍了ROS1阳性NSCLC的特征，然后分享了克唑替尼在ROS1阳性NSCLC中的疗效，最后梳理了ROS1阳性NSCLC治疗新进展和耐药机制研究。王燕教授指出，ROS1融合是继EGFR突变、ALK1融合之后又一明确的NSCLC驱动基因成为治疗新靶点。多项研究证实，克唑替尼为ROS1阳性NSCLC一线治疗首选，且获得国内外权威指南一致推荐。多种ROS1 TKI正在探索之中，包括劳拉替尼、色瑞替尼、Entrectinib、Repotrectinib等。研究证实，劳拉替尼在初治、经治及脑转移患者中均有疗效且安全性良好，应对耐药的深入研究正在进行。NCCN指南推荐劳拉替尼可作为ROS1阳性NSCLC经TKI治疗后疾病进展的治疗选择。
复旦大学附属肿瘤医院秦文星教授主要聚焦吡咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼三种药物对乳腺癌靶向HER2-TKI药物进行了盘点。
PHENIX研究证实了，吡咯替尼联合卡培他滨用于既往经曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。PHOEBE研究显示，随着随访时间延长，在接受曲妥珠单抗和化疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨显示具有统计学意义的OS改善，再次证实，吡咯替尼联合卡培他滨是该患者人群更好的治疗选择。PERMEATE研究是第一个吡咯替尼针对脑转移患者的前瞻性临床研究，研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨可作为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的可选方案。HER2CLIMB研究证实了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。ExteNET研究证实了，与安慰剂相比，在HER2阳性早期乳腺癌患者完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后再予以奈拉替尼强化辅助治疗1年的疗效和安全性。
深圳市人民医院胡泓教授首先介绍了ADC概念的由来及研发进展史，而后重点介绍了T-DM1、DS-8201、RC48三种ADC药物。
EMILIA研究在既往接受过抗HER2治疗进展的晚期乳腺癌（BC）患者中，比较了T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性；KATHERINE研究评价了T-DM1替代曲妥珠单抗作为新辅助治疗后有残存病灶患者的辅助治疗方案的疗效和安全性。
DESTINY-Breast01研究旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后进展经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性；DESTINY-Breast03研究比较了T-DXd和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫衫治疗的HER2+mBC患者中的疗效和安全性。
RC48-C001&C003研究评估了在HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，维迪西妥单抗的疗效与安全性；RC48-C006研究证实了在HER2阳性的晚期乳腺癌患者中，维迪西妥单抗的疗效与安全性。
江苏省人民医院李薇教授主要介绍了哌柏西利、阿贝西利、Ribociclib三种药物的研究进展。
PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌具有可测量病灶人群的ORR和临床获益率（CBR）显著提升；PALOMA-3研究结果显示，HR+晚期乳腺癌ET治疗失败后使用哌柏西利+氟维司群较氟维司群显著延长PFS和OS，亚组获益趋势一致；PALOMA-4研究进一步验证了哌柏西利在中国患者人群中的疗效、安全性及耐受性。
基于monarchE研究，美国FDA和中国NMPA均批准阿贝西利联合内分泌辅助治疗HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险伴Ki67≥20%早期乳腺癌患者。
MONALEESA-7研究证实，晚期一线应用Ribociclib能够显著延长绝经前患者的OS， 并且在更长时间的随访中，Ribociclib+ET+OFS可以带来持续的总生存获益，中位生存期达58.7个月；MONALEESA-3中位随访56.3个月的探索性分析显示，Ribociclib+Fulvestrant维持了HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）绝经后患者的OS获益，且这种获益在使用Ribociclib+FUL的人群中更为显著；MONALEESA-2研究中，在HR+/HER2-ABC绝经后患者中，与安慰剂+来曲唑相比，一线Ribociclib+来曲唑治疗显示出具有显著性统计学和临床意义的OS获益。
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