结直肠癌（CRC）是消化道最常见的恶性肿瘤之一，尽管转移性CRC的治疗取得了最新进展，但5年生存率仍然较低，化疗仍然是主要的治疗方法，可用的靶向治疗很少。约5%的转移性结直肠癌发生人表皮生长因子受体2（HER2）扩增，目前多项研究已进行抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的耐药机制探索，部分研究显示靶向HER2治疗可为HER2扩增的mCRC患者带来显著的临床获益。
近期发表于国际期刊Cancer Treatment Reviews上的一项研究，概述了HER2作为致癌驱动因子、预后生物标志物及CRC治疗新靶点等的相关证据，以期为临床实践提供更多支持。【肿瘤资讯】与您一同分享！
研究背景
CRC是第三大常见癌症，2022年总计全球超过120万新发病例1。约25%CRC患者在诊断时伴有转移病灶，几乎一半的早期CRC患者最终会发展为播散性疾病2。尽管目前CRC的研究已取得了重大进展，但全球10-15%的地区5年总生存（OS）率仍较低。
对mCRC患者而言，除适合根治性切除的mCRC患者亚组外，治疗方式主要包括姑息性全身化疗。在过去20年中，mCRC治疗的选择有了显著改善。从2000年前的氟尿嘧啶（5-FU），到目前已有多种疗法获批用于mCRC的治疗，如细胞毒性药物、抗血管生成药物、多激酶抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物、以生物标志物为导向的治疗药（免疫检查点抑制剂）、泛靶点抑制剂等。其中，HER2基因（ERBB2，属于EGFR家族成员）扩增或突变已被证明与EGFR靶向治疗的原发性和获得性耐药相关。现有几项研究的早期临床试验显示了HER2靶向治疗在HER2阳性mCRC中令人期待的作用。因此，本文对HER2扩增和突变mCRC的临床病理特征进行概述，回顾HER2作为内在和获得性抗EGFR耐药生物标志物历程，并梳理迄今为止与HER2靶向治疗相关的临床前、临床、转化研究和未来研究，为HER2阳性mCRC的治疗提供更加精准的指引。
研究内容
mCRC中HER2扩增
临床病理因素
HER2扩增在CRC整体人群中的发生率为1.3-6%3-6。在大鼠肉瘤病毒（RAS）野生型mCRC中，HER2扩增的发生率为5%，在KRAS突变型mCRC中，HER2扩增病例较为罕见。而其在远端结肠、直肠和BRAF野生型肿瘤的发生率更高。此外，HER2扩增的mCRC也与较高频率的肺和脑转移相关。
由于CRC中HER2的表达存在异质性，高达14.8%的病例可能出现原发性与转移性肿瘤表达不一致的情况。在既往化疗或HER2靶向治疗后，肿瘤异质性对HER2靶向策略的影响需要进一步研究，这是目前开发生物标志物靶向治疗的潜在缺点。在其他肿瘤类型（如乳腺癌和胃癌）中报告了HER2靶向治疗后HER2表达的缺失。
检测技术
HER2过表达和扩增可以用免疫组化染色（IHC）、原位杂交（ISH）和下一代测序（NGS）技术等多种基于组织的技术进行鉴定。在HERACLES研究中的诊断标准，使用Ventana 4B5 HER2抗体的IHC和ISH的ERBB2扩增与HER2过表达高度一致。目前，这些评分标准已成为CRC HER2检测的国际标准。CRC膜性HER2 IHC与HER2基因扩增密切相关，HER2 IHC用作初始筛查方法，ISH适用于染色不明确(IHC 2+)的情况。
表1. CRC中ERBB2评分的HERACLES诊断标准
随着新一代测序技术的更广泛应用，NGS检测HER2扩增的国际共识指南得到了一项大型多队列验证研究的支持，该研究显示常规ISH和IHC技术与NGS检测方法高度相关。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测HER2扩增领域的快速发展，或将在这一领域占有一席之地。
HER2激活的预后意义
HER2过表达和扩增在早期CRC中的影响尚不清楚，因为HER2扩增的低患病率和既往缺乏标准化IHC方案限制了事后分析的把握度。CRC队列中进行的初步免疫组化研究表明，HER2表达是OS的一个负性独立预后标志物，与较差分期相关。在癌前病变中观察到HER2表达，表明其在结肠癌发生中起驱动作用。
此外，一项入组370例mCRC患者的研究显示7，HER2低表达mCRC患者的预后优于HER2阳性mCRC患者，OS获益更佳（33.3 vs.18.2个月）。在最大的原发性CRC队列之一中，HER2阳性与分期更晚、OS更差有关8。PETACC-8试验的事后分析发现，校正其他预后因素如RAS突变、肿瘤位置、肠梗阻等，HER2的预后效应仍然存在。相比之下，其他大型队列研究尚未证明HER2是一种强有力的预后生物标志物。鉴于这些研究方法的显著异质性，尤其是IHC染色，及其结果的不一致性，难以根据当前可用数据确定HER2预后效应的程度。
HER2作为抗EGFR疗效的预测生物标志物
尽管HER2作为预后标志物具有异质性，但临床前和临床转化研究表明HER2可预测抗EGFR治疗的固有耐药性。其中影响最大的一项研究表明9，与对照组HER2阴性患者相比，HER2阳性肿瘤扩增/过表达患者抗EGFR治疗的客观缓解率更低（31.2% vs. 46.9%，P=0.031），PFS更差（5.7 vs. 7.0个月）。使用组织检测的多项其他回顾性研究也得出了相似的结论（见表2），但目前尚未确定抗EGFR治疗在早期CRC中的应用。目前已公认的数据强度提示，HER2是抗EGFR治疗耐药的生物标志物和生物学合理性，但国际指南目前不建议在考虑患者接受抗EGFR治疗时进行常规组织筛查。
表2. HER2扩增或过表达作为转移性结直肠癌抗EGFR治疗耐药生物标志物的转化研究总结
抗EGFR治疗获得性耐药
除了在原发性抗EGFR耐药中的作用外，抗EGFR治疗过程中HER2扩增和过表达也可介导获得性耐药。目前，在长期暴露于西妥昔单抗的获得性抗EGFR耐药体外模型中检测到HER2扩增。值得注意的是，通过敲除HER2或靶向HER2治疗可逆转抗EGFR治疗的耐药性。ERBB3和ERBB4的配体heregulin的表达增加也被认为是一种耐药机制。虽然抗EGFR治疗的选择性压力可能会使HER2的过度表达和扩增得到富集，但西妥昔单抗/帕尼单抗治疗失败后肿瘤的再活检没有明确的建议。ctDNA液体活检作为检测HER2扩增的非侵入性选择可能具有吸引力。
临床前靶向
临床前研究表明，HER2靶向治疗在结直肠癌中具有潜力。HER2扩增PDX模型在体内对HER2小分子抑制剂拉帕替尼有反应，该反应与下游MAPK和PI3K信号转导的衰减相关。在结肠癌PDX中，高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）图卡替尼单药治疗和曲妥珠单抗联合靶向治疗疗效相似。此外，人们对在非HER2扩增的mCRC中利用HER2导向治疗也产生了兴趣。抗体偶联药物（ADC），如T-DXd，临床前研究已经证明，其在HER2扩增的肿瘤中，体内活性高度有效。在缺乏HER2扩增的HER2低表达的结直肠癌细胞系中，T-DXd仍然能够降低细胞活力，但尚未确定该观察结果的临床意义。
HER2阳性mCRC的临床试验
目前在研的靶向HER2的两种主要策略，一是靶向作为主要致癌驱动因子的HER2，二是靶向HER2改变介导抗EGFR耐药性。在临床前工作的基础上，双重抗HER2治疗已成为研究最多的方法，证明HER2扩增肿瘤对曲妥珠单抗和拉帕替尼阻断更敏感，但对任一药物单药治疗均不敏感。多项研究结果支持曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合其他口服HER2靶向TKI的双重抗HER2阻断疗效，如HERACLES-A、MyPathway和TRIUMPH研究，TRIUMPH研究还证明了利用ctDNA鉴定HER2扩增用于治疗靶向的可行性。近期，ADC类药物T-DXd的开发也为HER2阳性mCRC靶向治疗带来重大进展。
在探索性生物标志物分析中，血浆ctDNA HER2拷贝数越高，观察到的临床反应越明显。研究表明缓解主要依赖于细胞毒性有效负荷，而非曲妥珠单抗的细胞信号抑制特性。但仍需在更大规模的研究中进一步验证RAS突变肿瘤中的这些结果。
表3. HER2靶向治疗mCRC的临床试验
HER2突变的mCRC
约3%的mCRC发生HER2体细胞突变激活，可与HER2扩增同时发生。HER2突变率与肿瘤分期、年龄、性别或原发癌解剖部位无关。然而，几项全面的基因组分析研究报告，HER2突变在高肿瘤突变负荷（TMB，≥20个突变/Mb）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中更常见。此外，ERBB3突变的CRC更有可能具有高度MSI。HER2突变与较差的生存结局相关。已发表的最大队列显示，HER2突变的mCRC患者的OS比野生型患者差，但该研究仍受到数量较少的限制，无法进行多变量分析。
正在进行的HER2阳性mCRC临床试验
几项正在进行的临床试验探索了HER2扩增和突变CRC中的HER2靶向治疗，进一步评价了小分子抑制剂、基于抗体的治疗（包括ADC）以及与已确立治疗的联合治疗疗效：MOUNTAINEER试验已扩展至包括图卡替尼单药治疗队列；奈拉替尼关于HER2扩增或突变疾病和抗EGFR耐药疾病的II期试验；波齐替尼和BDTX-189治疗HER2突变mCRC研究；DESTINY-CRC02 II期研究等。其他正在进行的试验，正在以随机试验设计探索抗HER2治疗与标准化疗相比在早期治疗线中的作用，关于HER2免疫应答的新疗法目前也正在研究当中。此外，还包括结直肠癌在内的多种HER2阳性实体瘤中探索抗HER2嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞治疗的相关研究。
表4. 正在进行的HER2阳性转移性结直肠癌的选定临床试验
结论
HER2扩增mCRC的最新进展是转化和临床研究的良好例证。
由于mCRC中HER2扩增的发生率较低，迄今为止支持HER2靶向治疗mCRC的临床研究较少，大型随机对照试验的实施具有挑战性。
由于HER2突变对抗EGFR治疗耐药的影响，mCRC中HER2突变仍然是重要的分子亚群。
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