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十邑论坛第134期 | 走近ASCO-GI研究进展：联合治疗策略推动胃食管肿瘤免疫治疗的发展

2022年03月11日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。免疫单药在胃食管肿瘤中疗效有限，联合治疗模式是更佳的治疗策略。目前，免疫联合化疗、免疫联合免疫、免疫联合靶向等多种联合治疗研究已经取得了阳性结果。第134期十邑论坛将对胃食管肿瘤免疫联合治疗的机制和数据进行梳理。

赵珅解读

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赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗胃食管肿瘤有效，但是ICI单药疗效不佳。ATTRCTION-2研究中，纳武利尤单抗≥3线治疗较安慰剂仅有1.2个月的生存获益。在其他肿瘤中，ICI单药治疗也存在早期进展或原发性耐药风险。联合治疗模式有助于提高疗效，扩大获益人群。

化疗或靶向治疗可释放肿瘤细胞抗原，加入抗CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂可启动或激活免疫反应，因而具有协同作用。特别是化疗等DNA损伤疗法可能是ICI的良好配伍，不仅扩展了新的抗原库，还可以诱导树突状细胞活化和抗原提呈，并对淋巴细胞具有间接影响，可以解除免疫抑制。

免疫疗法（IO）联合化疗

IO联合化疗在胃癌治疗中显示出极大获益。在CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗显著提高了所有亚组的总生存（OS）和无进展生存期（PFS）（图1）。ORIENT-16研究中，信迪利单抗联合化疗的近期数据同样显示出获益，表明ICI联合化疗可为西方和东方人群均带来结局改善。

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图1 CheckMate 649研究所有随机人群的OS

然而也存在例外情况。KEYNOTE-062研究中，和单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗并未显示出生存获益。ATTRACTION-4研究和CheckMate 649研究设计完全相同，但是在亚洲患者中未显示出优于化疗的疗效。原因可能在于人群不同、治疗模式不同等。因此，还需要考虑不同化疗药物可带来不同的免疫原性、序贯治疗对OS的影响，以及多个主要终点等统计学问题。IO联合化疗治疗模式具有潜力，但是还需要更多探索。

IO+IO

CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的联合提高了疗效。在度伐利尤单抗+Tremelimumab二线治疗晚期胃癌患者的早期研究中，联合方案的OS并未优于单药。CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗同样未显示出OS或PFS的获益且毒性增加（图2）。

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图2 CheckMate 649研究双免疫疗法OS

事实上除了微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者外，部分亚组可从双免疫治疗中获益。而CTLA-4抑制剂的给药剂量和时程也需要纳入考虑。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 032研究中，160例胃癌患者接受不同剂量的双免疫方案治疗，结果显示纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg剂量组具有最高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），因此CheckMate 649研究选择了此剂量。但是更多研究显示纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg方案具有更好的耐受性。且Ⅰ期研究显示纳武利尤单抗3 mg/kg的ORR优于1 mg/kg剂量。CheckMate 648研究采用纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg剂量，显示出优于化疗的临床获益。因此，新启动的ATTRACTION-6研究采用纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg剂量，期待能够回答双免疫疗法最佳剂量的问题。

抗血管内皮生长因子（VEGF）联合IO

VEGF信号通路导致肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态。血管生成抑制剂可使肿瘤血管正常化，导致免疫刺激状态，促进免疫细胞分化和功能成熟。

雷莫西尤单抗是晚期胃癌的标准治疗药物。雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗的前期研究都显示出部分疗效。目前雷莫西尤单抗用于胃癌的二线治疗，RAINBOW研究中紫杉醇+雷莫西尤单抗的中位PFS 4.4个月，中位OS 9.6个月。紫杉醇+雷莫西尤单抗+纳武利尤单抗二线研究显示方案的中位PFS 5.1个月，中位OS 13.1个月，耐受性良好且可以改善生存（图3）。

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图3 三联疗法的PFS和OS

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合IO方案也在发展中。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗等方案早期研究均显示出潜力，目前Ⅲ期研究正在开展中。

IO+靶向药物

肿瘤细胞、内皮细胞和免疫系统存在交互作用，HER2过表达可以诱导TME的免疫抑制。曲妥珠单抗可诱导抗肿瘤细胞毒淋巴细胞（CTL），提高自然杀伤（NK）细胞活性，促进抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）作用。KEYNOTE-811研究中，曲妥珠单抗+化疗+帕博利珠单抗显著提高了ORR。目前新型抗HER2药物如马吉妥昔单抗、Zanidatamab、T-DXd等联合IO的研究也在进行中。

此外，多种新型联合治疗方式，如放疗、FGFR等靶向药物、TGF-β、肿瘤疫苗、新抗原特异性免疫疗法、溶瘤病毒、CAR-T等联合PD-1/PD-L1抑制剂的组合也在积极探索。

小结

综上，免疫治疗在胃癌中具有作用。单药治疗获益人群有限，联合治疗策略有助于改善患者生存，但是依旧需要找出最佳联合配伍和治疗顺序。目前还有很多领域需要探索，比如免疫治疗后的再挑战、更佳的联合策略、明确耐药机制、发展克服耐药策略等。明确获益人群，进行患者选择同样至关重要。对于TME和免疫生物学的理解是发展更佳免疫治疗策略的基础。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/134.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong