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术后放疗在肺癌中的应用与界限（下）

2022年03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者即使在接受手术治疗后仍有很高复发风险，含铂方案化疗是该类患者的标准治疗方案，而术后放疗(PORT)的作用多年来一直存在争议。对于不完全切除患者，推荐PORT。在完全切除(R0)NSCLC患者中，一项meta分析显示，在没有纵隔受累(pN0和pN1)的情况下，接受PORT患者预后较差。在pN2患者中，PORT的作用尚不明确。最新回顾性和非随机研究数据显示，PORT可以给pN2 R0患者带来生存获益。Lung ART和PORT-C临床研究显示，相比于未接受PORT患者，PORT并未给IIIA-N2患者带来无病生存期获益。Lung ART研究持续分析仍在进行中，以期可以识别适合PORT的患者。在未来的研究中，通过检测循环肿瘤DNA分析术后微小残留病灶，可以更好地识别高危复发风险患者，实现精准施治。本篇综述详细回顾了现有PORT相关文献，并讨论了可手术NSCLC患者未来可能的发展方向。

前情提要：术后放疗在肺癌中的应用与界限（上）

3.围术期PORT的应用

3.1高危N2人群

高危N2人群包括多站淋巴结疾病、上叶肿瘤合并隆突下受累、ECE和手术时淋巴结清扫不充分等。手术切除质量以及淋巴结清扫程度至关重要，在Lung ART试验中，对完全切除的手术和病理报告进行详细回顾分析表明，只有29%的患者证实为IASLC定义的R0完全切除。PORT-C并未就手术切除质量进行报道，但探索性分析显示，根据检测和阳性淋巴结数量分层后，DFS获益明显(HR= 0.75；95%CI，0.58-0.98；P= 0.04)。在Lung ART研究中，DFS的预后因素包括手术切除质量、纵隔受累程度和淋巴结比率。就OS而言，淋巴结受累的程度是一个重要的预后因素，而PORT并非OS的预后因素。期待Lung ART研究的二次分析，以识别PORT适宜人群。

3.2新辅助化疗后降期人群

对于基线临床分期N2的患者，诱导化疗后手术是另一种治疗选择。在术前化疗前有组织学证实为N2疾病的患者中，在接受新辅助化疗后，无论表现为持续的纵隔受累或纵隔降期(从组织学或细胞学证实的N2疾病到ypN0或ypN1)，PORT应用存在争议，缺乏循证医学证据。对于诱导化疗后淋巴结降期的患者，特别是当肿瘤和/或纵隔淋巴结不能完全切除时，复发风险仍然很高。

3.3 R1和R2切除人群

对于显微镜下（R1）和肉眼（R2）肿瘤残留的NSCLC患者，PORT缺乏前瞻性数据。回顾性研究显示，R1切除与较差的OS相关。一项大型回顾性NCDB研究强烈支持不完全切除的NSCLC患者接受PORT治疗。在2003年至2011年的3395例肺叶切除或全肺切除的R1或R2切除患者中，1207例（35.6%）接受了PORT。多因素分析结果显示，与未接受PORT患者相比，PORT可以改善OS(HR= 0.80；95% CI，0.70-0.92)。另一项NCDB研究表明，辅助化疗和PORT在改善R1切除患者的生存方面均发挥重要作用。

基于上述研究结果，对于手术切缘阳性的IIIA-N2 NSCLC患者，ESMO和美国放射肿瘤学会专家推荐如下：R1切除患者进行序贯或同步放化疗，R2切除患者进行同步放化疗。R1区域照射剂量应为54-60Gy，R2区域应以更高的剂量照射（>60 Gy）。

3.4 PORT和辅助化疗应用时机

除在不完全切除的情况外，序贯放化疗一直优于同步辅助放化疗。ECOG 3590作为一项比较单纯PORT对比同步PORT和化疗的临床研究，结果显示，两组患者OS相似，但同步放化疗组毒性反应发生率更高。与ECOG 3590研究相比，随后进行的两项同步辅助放化疗单臂II期临床试验显示了良好的OS和毒性。

在亚洲，有两项随机II期研究对辅助化疗与同步或序贯放化疗进行比较。结果显示，手术联合同步放化疗相比于手术联合辅助化疗并未显示出OS优势。在第一项试验中，共入组135例患者，相比于手术联合辅助化疗，手术联合同步放化疗组患者DFS获益明显。手术联合同步放化疗组患者的中位DFS为28个月，5年DFS率为30.3%，而这一数字在术后单纯化疗组患者为18个月和18.8%。在另外一项韩国研究中，只纳入未怀疑N2疾病的患者，术前均进行了PET扫描。两组患者在OS和DFS方面均无差异。辅助化疗组和三联疗法组患者的中位DFS分别为21.9和24.7个月(HR= 0.94；95% CI，0.58-1.52；P= 0.40)。

旨在探索术后放疗和化疗最佳应用顺序的NCDB研究结果显示，在747例pN2R0 NSCLC患者中，辅助化疗后接受PORT患者的中位OS为59个月，而接受术后同步放化疗患者的中位OS为40个月(P<0.001)。对于277例术后切缘阳性的患者，治疗顺序与OS之间没有明确关联。另一项关于pN2R0患者的NCDB研究显示，在1924例完全切除的患者中，1115（58%）接受序贯放化疗，809（42%）接受同步放化疗。在进行倾向评分匹配后，接受序贯化疗和PORT患者的OS明显更好(P= 0.002)。对于上述回顾性数据库研究或前瞻性试验的二次非计划性分析结果应当谨慎解释。

PORT毒性反应

在meta分析中，PORT后观察到的心肺毒性和非癌症相关死亡可以用旧的二维放疗技术、放射野过大、照射剂量过大等解释。二维放疗技术中>2Gy的单次照射剂量会导致晚期毒性的发生风险相对较高。对照组的非癌症相关死亡风险为7%，这一数字在每日剂量≤和>2Gy患者中分别为16%-18%和26%。较高的胸部放射治疗剂量和较大的放射野与急性（肺和食道）和晚期（肺和心脏）副作用相关，这在最近的三维适形放疗或IMRT研究中也有描述。

此外，NSCLC患者多数有吸烟史，并且通常会合并心血管或肺部疾病，与放疗相关的毒性反应发生风险相对较高。随着放疗技术的不断进步，心脏毒性发生风险进一步降低。SEER数据库对2004年至2015年接受治疗的4387名患者的分析显示，PORT前2年的心肺死亡率相对较低。

可切除NSCLC未来展望

在过去的几年中，免疫治疗和靶向治疗进展迅速，并且正在进军可切除NSCLC治疗领域。随着ADAURA研究结果的公布，奥希替尼首次获批用于手术切除的EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变患者辅助治疗。最近，新辅助治疗(CheckeMate816研究)或辅助治疗(IMpower010研究)两项III期临床试验显示，新辅助/辅助免疫治疗可以给IB-IIIA期NSCLC带来生存获益。目前而言，有多项新辅助治疗或辅助治疗试验正在进行中，期待后续结果公布。

与此同时，肺癌切除术后（分子残留疾病）血液中发现细胞游离DNA通常提示患者预后较差。这些生物学数据可能会整合到未来的R0和TNM分期中。液体活检也可以在临床进展前几个月发现NSCLC复发，并指导个性化治疗。

目前而言，将免疫治疗、外科手术和高精度放疗相结合的创新治疗策略也正在评估中（表3）。总体而言，PORT的应用基本上都依赖于非随机证据。一些大型数据库研究表明，辅助化疗后序贯PORT可以改善患者OS。然而，根据Lung ART和PORT-C试验结果，现代PORT并不推荐用于所有IIIA-N2 NSCLC患者。PORT显著降低了LR，但对DFS没有显著影响。由于在Lung ART研究的PORT组中观察到更多的毒性反应，特别是心肺毒性，对于治疗安全性的问题需要进一步探索。对于不完全切除NSCLC患者，PORT仍然是一种治疗选择。相信随着放疗技术的不断发展，可以实现对肿瘤的更精准和个性化治疗，并且显著降低患者毒性反应，给患者带来更多生存获益。

表3 可切除NSCLC PORT相关创新治疗策略研究汇总

参考文献

Levy A, Mercier O, Le Péchoux C. Indications and Parameters Around Postoperative Radiation Therapy for Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):556-566. doi: 10.1200/JCO.21.01774. Epub 2022 Jan 5.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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