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术后放疗在肺癌中的应用与界限（上）

2022年03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者即使在接受手术治疗后仍有很高复发风险，含铂方案化疗是该类患者的标准治疗方案，而术后放疗(PORT)的作用多年来一直存在争议。对于不完全切除患者，推荐PORT。在完全切除(R0)NSCLC患者中，一项meta分析显示，在没有纵隔受累(pN0和pN1)的情况下，接受PORT患者预后较差。在pN2患者中，PORT的作用尚不明确。最新回顾性和非随机研究数据显示，PORT可以给pN2 R0患者带来生存获益。Lung ART和PORT-C临床研究显示，相比于未接受PORT患者，PORT并未给IIIA-N2患者带来无病生存期获益。Lung ART研究持续分析仍在进行中，以期可以识别适合PORT的患者。在未来的研究中，通过检测循环肿瘤DNA分析术后微小残留病灶，可以更好地识别高危复发风险患者，实现精准施治。本篇综述详细回顾了现有PORT相关文献，并讨论了可手术NSCLC患者未来可能的治疗方向。

1. 可切除NSCLC患者自身条件

1.1分期和多学科管理

对于初治患者，建议基线状态进行FDG-PET/CT和颅脑MRI检查，以完善分期。目前，病理诊断依赖于支气管超声、食管超声或纵隔镜检查等。化疗和PORT等辅助治疗策略的应用需要多学科团队共同讨论。

1.2手术切除情况

IASLC分期委员会提出了肺癌完全切除、不完全切除和不确定切除的定义。完全切除的定义被引入到Lung ART研究。所有切除边缘，包括支气管、静脉、动脉残端和支气管周围软组织，在显微镜下无残留肿瘤，即为完全切除(R0)。肿瘤累及切除边缘、胸腔或心包积液细胞学阳性、囊外淋巴结延伸则认为切除不完全(R1)。根据原发肿瘤的位置，系统的淋巴结检查至少应包括三个肺内和肺门淋巴结，以及至少来自指定纵隔淋巴结的3个淋巴结。更精确的完全切除定义已经被提出，包括所有边缘的完整性、系统性淋巴结清扫或肺叶特异性系统性淋巴结清扫(三个纵隔淋巴结站，始终包括胸骨下淋巴结，根据原发肿瘤的肺叶位置选择，以及三个肺门-肺内淋巴结站，以便最终标本至少包括六个淋巴结)，以及分别切除的这些淋巴结囊的完整性和最高纵隔淋巴结。

2. pN2 R0切除NSCLC的PORT证据

2.1间接证据

最新荟萃分析更新纳入了11项临床研究共计2343例I-IIIA期NSCLC患者（表1）。结果显示，PORT对于患者的2年绝对生存损害为5%，OS从58%降低至53%，这一点在早期患者中尤为显著。基于上述研究数据，PORT并不推荐用于pN0-N1 R0切除患者。对于pN2患者而言，PORT可以将局部复发（LR）风险降低24%。该项荟萃分析纳入研究时间为1965年至1995年，多数研究采用的是老式放疗技术，并且不能使用FDG-PET/CT选择患者，患者也并未接受辅助或新辅助化疗（表1）。

表1 PORT相关临床研究汇总

基于上述现状，研究者假设，在目前先进放疗技术条件下，PORT可能给N2患者带来OS获益。在国家癌症数据库(NCDB)的一项大型回顾性研究中，共纳入7116例接受辅助化疗的pN2患者，多因素分析结果显示，PORT(中位剂量54Gy)可以给患者带来OS获益(HR= 0.886；95% CI，0.798-0.988；中位OS，45.2 vs 40.7个月；P= 0.01)。由于是一项回顾性分析研究，该研究存在一定偏倚，包括缺乏有关手术或放疗方式的数据等。另外一项基于文献的荟萃分析证实，现代PORT可以导致IIIA-N2期NSCLC的局部控制率增加20%，但没有OS获益（表1）。

ANITA试验评估了辅助顺铂-长春瑞滨化疗相比于观察对于完全切除IB-IIIA期NSCLC患者的临床疗效。两组患者均可给予PORT治疗。二次分析结果显示：（1）PORT对接受辅助化疗的pN0和pN1患者OS产生负性影响；（2）PORT可以显著延长未接受辅助化疗的pN1（中位OS 50 vs 26个月）以及所有pN2患者OS（辅助化疗组中位OS 47 vs 24个月；观察组OS 23 vs 13个月；表1）。对这些数据的解释应当谨慎，因为这是一项评估辅助化疗的前瞻性试验的非计划外亚组二次分析。

2.2完全切除IIIA-N2期NSCLC患者PORT相关临床试验

Lung ART和PORT-C两项前瞻性随机III期研究（表2和图1）评估了现代PORT对于完全切除IIIA-N2期NSCLC患者的临床疗效，入组患者允许接受（新）辅助化疗。Lung ART研究中89%患者接受的是三维适形放疗，11%接受的是调强放疗（IMRT），治疗方案为54Gy/27-30f。主要研究终点是无病生存期(DFS)，在log-rank检验、双侧检验显著性水平（α值）为5%、把握度（β值）为80%的情况下，假定对照组（未接受PORT）的3年DFS为30%，而PORT组的3年DFS为40%，如果想检测出DFS的10%的改善，共需要430个事件，即700名患者。2016年，本研究因入组缓慢，经数据监测委员会和监管机构的批准后修改研究方案，将两组的3年DFS的假设差异设置为12%（HR=0.72），共需要292个时间，即500名患者。

在2007年8月7日2018年7月17日，共501名患者进行随机分组，包括PORT组252例（50%）及对照组249例（50%）。大多数患者进行了肺叶切除术（78%-81%），91%患者接受FDG-PET/CT检查。大部分患者接受了术前或术后化疗（n= 480，95.8%），但很少有患者只接受了术前化疗（n= 67，13.4%）。在4.8年的中位随访中，DFS的风险比HR为0.86(95%CI，0.68至1.08；P= 0.18)。PORT组的中位DFS为30.5个月，而对照组为22.8个月；3年DFS率分别为47.1%和43.8%。在267例复发患者中，PORT组36例（25%）合并纵隔复发，105例（73%）有远处复发，而对照组70例（46%）合并纵隔复发，98例（64.5%）有远处复发。两组间的OS并无显著差异，接受和未接受PORT患者的3年OS率分别为66.5%和68.5%。

PORT-C随机临床试验是在接受完全切除和4个周期铂类化疗的pIIIA-N2 NSCLC患者中进行，PORT的总剂量为50 Gy。主要研究终点是DFS，次要终点包括OS、局部无复发生存期（LRFS）、无远处转移生存期和毒性作用。该研究预先设定3年DFS从30%改善到44%(相当于HR= 0.69)。2009年1月至2017年12月期间，共有364例患者参与随机分组，其中PORT组184例，观察组180例。在中位46个月的随访中，PORT组和观察组患者的中位DFS分别为22.1个月和18.6个月，3年DFS率分别为40.5%和32.7%，差异无统计学意义（HR=0.84，P=0.20）。PORT组和观察组的中位OS分别为未达到和81.5个月，3年OS率分别为78.3%和82.8%（HR=1.02，P=0.93）。3年局部无复发率分别为66.5%和59.7%（HR=0.71，P=0.03）；3年无远处转移率分别为42%和38.2%（HR=0.94，P=0.62）。放疗仅仅提高了局部控制率，但并未转化为OS的改善，对是否合并远处转移同样无影响。

两项评估现代PORT对于IIIA-N2期NSCLC患者疗效临床试验的主要研究终点均为阴性（表2和图1）。对于纵隔受累者患者，PORT可以将DFS增加8%-15%，但未显示出统计学差异。Lung ART研究显示，PORT可以降低50%的纵隔复发风险。接受和未接受PORT治疗组患者的3年局部复发（LR）率分别为13.9%和27.4%。PORT-C研究同样证实了这一结果，PORT组和对照组的3年LR率分别为9.5%和18.3%（HR= 0.55；95%CI，0.31-0.97；P= 0.04）。然而，这种局部区域控制改善并未转化为OS获益，主要原因在于PORT组患者3年转移复发率高，并且心肺毒性发生风险相对较高。Lung ART和PORT-C研究中接受PORT患者的3年无转移复发生存率分别为68.47%和42%。在PORT-C试验中，考虑到亚洲人群年轻、从不吸烟患者比例更高，较差的DFS和更高的OS结果可能与更多的EGFR突变患者有关。

表2 PORT在IIIA-N2 NSCLC相关III期临床研究汇总

图1 Lung ART和PORT-C研究3年DFS和OS结果汇总

参考文献

Levy A, Mercier O, Le Péchoux C. Indications and Parameters Around Postoperative Radiation Therapy for Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):556-566. doi: 10.1200/JCO.21.01774. Epub 2022 Jan 5

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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