黑色素瘤药物治疗的发展极大地推进了辅助治疗的发展，本期【医诺学院】特邀复旦大学附属肿瘤医院黑色素瘤诊治中心骨软组织外科专家徐宇教授，从外科视角就术后辅助治疗选择策略（治疗前准备、应用时机、方案、治疗人群选择）以及多个管理要点（治疗时长、远处复发影响和安全性管理），展开全面剖析和解读。
复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科 副主任医师 主任助理
中国临床肿瘤协会（CSCO）黑色素瘤专委会委员
上海市抗癌协会黑色素瘤专委会秘书长
上海抗癌协会软组织肉瘤专委会秘书
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会黑色素瘤学组成员
中国医学教育协会骨软肿瘤专委会成员
专业从事黑色素瘤、软组织肿瘤的外科手术和多学科综合治疗
随着原发灶浸润深度的增加、淋巴结转移数量的不断增多，IIIA~IIID期黑色素瘤患者的生存预后存在较大差异，分期越晚预后越差。超过一半的中国黑色素瘤患者的肿瘤浸润深度超过4mm，60%存在溃疡，IIIC期患者的比例可高达60%~70%，面临更高复发/死亡风险，因此术后及时接受辅助治疗非常必要。多项研究发现，相对于观察，术后辅助治疗可降低复发风险且带来了生存获益希望。随着近十余年来免疫和靶向药物的不断发展，术后辅助治疗发生巨大变化，迎来新格局，NCCN指南目前共推荐三种免疫和一种靶向治疗方案，中国仅双靶（达拉非尼+曲美替尼）获批用于黑色素瘤辅助治疗，优化选择、精细管理对改善生存预后至关重要。
开局事关全局，起步决定后程——术后辅助治疗选择策略
1. 治疗前准备-前哨淋巴结活检手术规范化
规范化外科治疗是辅助治疗获益的基石和关键，治疗前须对患者进行详细的临床评估。淋巴结状态影响预后且决定治疗，及时发现微转移，明确患者已进入病理III期是术后开展辅助治疗的强有力依据。但多项研究发现，影像学方法无法满足检测隐匿性淋巴结的需求，影响N分期的准确诊断。对Ⅰ～Ⅱ期黑色素瘤患者进行前哨淋巴结活检（SLNB）和病理评估有助于精准分期。多个国家、不同中心开展的研究显示，东亚人群肢端患者比例高、肿瘤浸润深度深且合并溃疡发生率高，其SLNB阳性检出率为21%~42%。国内外多个指南/共识均推荐SLNB为外科治疗重要手段，其中NCCN指南推荐SLNB阳性III期患者进行辅助治疗[1]。
2. 时机选择-不能等复发再进行治疗
有研究显示，高加索人群III期黑色素瘤分期越晚，肿瘤负荷越重，远端复发比例越高。中国人群III期黑色素瘤较皮肤型肿瘤浸润深度更深，远端复发比例相对更高，达71.7%[2]。一旦复发，随后复发间隔时间逐渐缩短。这提示不能等复发再进行治疗，手术治疗患者价值有限，术后药物及时干预可能有助于改善预后[3]。
3. 方案选择-BRAF突变中国黑色素瘤辅助治疗
Meta分析显示，干扰素治疗黑色素瘤患者的10年无事件生存（EFS）、总生存（OS）获益有限[4]，由于有限获益和不良反应，干扰素和维莫非尼已经从NCCN指南中删除，不作为辅助治疗推荐[1]。
靶向药物的抗肿瘤效果与血药浓度密切相关，研究发现，尽管东亚与高加索人群存在人种差异，但不影响靶向治疗效果[5]。日本9大中心开展的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗BRAF突变黑色素瘤真实世界研究（RWE）结果显示，21例患者完成了1年双靶辅助治疗，1年无复发生存（RFS）率为85.7%[6]，与高加索人群临床研究数据类似。值得一提的是，其中3例接受完整1年辅助治疗肢端黑色素瘤患者的1年RFS率为100%[6]。
免疫治疗方面，辅助双免相对于单免无RFS临床获益，东亚相对高加索人群单免辅助获益更差。追根溯源，机制上看，可能与肢端/黏膜黑色素瘤相对皮肤型PD-L1表达及SNV更少，结构变异更多有关。当然，现有靶向和免疫治疗的东亚研究样本量较少，还需要更大规模前瞻性数据进行验证以上结论。
4. 治疗人群选择-IIIA期黑色素瘤是否要进行辅助治疗？
双靶在IIIB~IIID期黑色素瘤辅助治疗中的效果已被证明，疾病负荷越重，接受双靶治疗获益更多，其中双靶在IIIB期和IIIC期下降一半复发风险，IIID期下降三分之二复发风险。但随着疾病负荷加重，接受免疫治疗的预后结局存在差异，PD-1单抗下降IIIB期和IIIC期一半复发风险，IIID期患者即使接受免疫辅助治疗1年，仍存在较高复发风险，这可能与疾病负荷不断加重，发生免疫原发耐药比例越高，患者可能更早出现复发有关。
IIIA期黑色素瘤患者，五年也有将近一半患者复发[7]，其中东亚人群中IIIA期五年的生存率仅有75%[8]，与欧美人群93%存在差距。多因素回归分析发现，肢端型是IIIA期患者独立预后不良因素[8]，且IIIA期本身也存在异质性，转移淋巴结>1mm和<1mm预后差异较大[9]。鉴于此，建议IIIA期患者接受术后辅助治疗。
减少复发机会，精细稳健促生存——术后辅助治疗管理要点
1. 治疗时长选择-治疗复发分析带来的启示
无论是前瞻性研究还是回顾性研究复发类型分析发现，免疫和靶向治疗原位/局部和远端复发比例类似，均以远端复发为主。但在复发时间上，免疫辅助治疗复发较早，多在第一年复发，回顾性分析显示中位至首次复发时间为4.6个月, 76%为治疗中复发[10]；靶向辅助治疗多在第二年复发，回顾性分析显示中位至复发时间为17.7个月，78%为停药后复发[11]，其中BRAF突变III期黑色素瘤接受达拉非尼+曲美替尼双靶辅助治疗，仅有5%的患者在1年治疗期间复发[12]。鉴于靶向、免疫治疗在复发时间上存在的差异，免疫是否需要缩短1年治疗时长？靶向是否需要增加1年治疗时长？有待未来开展研究探索。此外，针对SLNB阳性但豁免淋巴结清扫的患者，考虑到复发问题，倾向于选择靶向还是免疫辅助治疗，也值得探究。
2. 精细管理-关注远处复发带来的影响
首次复发部位对生存预后有显著影响，一旦发生皮肤以外的远处转移，中位生存时间可能不到1年[3]。除了整体复发生存数据以外，也要特别关注远处复发转移带来的影响，进一步提高患者的生存获益。随访5年无远端复发转移生存（DMFS）数据显示，1年达拉非尼+曲美替尼辅助治疗，下降近一半远处转移风险[13]，第2~5年双靶治疗组DMFS曲线呈平稳趋势，接近平台期，很少患者发生远处转移。此外，BRAF突变黑色素瘤辅助治疗4年DMFS数据对比显示，双靶较免疫在控制远处复发转移方面更优[14]，符合靶向治疗BRAF突变人群疗效确切的特点。
3. 精细管理-安全性管理
除了疗效，患者的生活质量和用药安全性也值得重点关注，疗效和安全性需达到有效平衡。接受辅助治疗的通常为完全术后切除的无瘤患者，安全性与疗效平衡考虑角度与晚期不同。需要充分了解不同治疗方案的安全性特点和管理策略，减少患者因不良反应（AE）而导致的停药。双靶辅助治疗AE持续时间短且停药后较少存在，最常见AE为发热。COMBI-Aplus研究使用调整的发热管理流程后，即出现发热，体温≥38℃立即停止双靶治疗，症状缓解≥24h，恢复使用双靶至原来的剂量，改善了发热相关结局[15]。这意味着采取相对有效的AE管理策略，加强患者教育，患者可很好地耐受双靶并完成预期1年的辅助治疗，最大化获益。
[1] NCCN Guidelines Version 2.2021 Melanoma: cutaneous.
[2] World Journal of Surgical Oncology (2020) 18:6.
[3] Salama AK, de Rosa N, Scheri RP, et al. PLoS One. 2013;8(3):e57665.
[4] Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al. Eur J Cancer. 2017 Sep;82:171-183.
[5] Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Clin Cancer Res. 2014 Sep 1;20(17):4449-58.
[6] Amagai R, Muto Y, Kato H, et al. Melanoma Res. 2021 Dec 1;31(6):575-578.
[7] Bajaj S, Donnelly D, Call M, et al. J Natl Cancer Inst. 2020 Sep 1;112(9):921-928.
[8] Fujisawa Y, Yoshikawa S, Minagawa A, et al. Cancer Med. 2019 May;8(5):2146-2156.
[9] van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):2206-14.
[10] Owen CN, Shoushtari AN, Chauhan D, et al. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1075-1082.
[11] Bhave P, Pallan L, Long GV, et al. Br J Cancer. 2021 Feb;124(3):574-580.
[12] Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823.
[13] Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1139-1148.
[14] Amabile S, Roccuzzo G, Pala V, et al. J Clin Med. 2021 Nov 23;10(23):5475.
[15] 2021 ASCO. Abstract 9525.
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