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【A+学院】徐卫教授：慢性淋巴细胞白血病治疗进展

2022年03月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴瘤细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆性疾病。BTK抑制剂（BTKi）的出现彻底改变了CLL治疗模式，CLL的治疗正式进入靶向时代。在2021年美国血液学会（ASH）年会上，多项BTKi临床研究结果公布，有望进一步优化临床实践。【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院徐卫教授对2021年ASH中CLL重要治疗进展进行梳理。

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委
专业擅长：淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的诊治

疾病概况

CLL是主要发生在中老年人群中的一种具有特定表型特征的成熟B淋巴细胞克隆性增殖性疾病。中国CLL发病率低于欧美国家，中位诊断年龄低于美国，中国和美国的中位确诊年龄分别是62岁和69岁。和老年患者（≥60岁）相比，中国年轻患者细胞遗传异常率更高，而β2微球蛋白水平更低；总生存（OS）优于老年患者，无进展生存期（PFS）无显著差异。

CLL既往治疗以化疗为主，利妥昔单抗的上市使得CLL治疗进入免疫化疗时代，而2013年BTKi伊布替尼的上市改变了整个CLL的治疗模式，随着PI3K抑制剂、BCL2抑制剂和新一代BTKi的上市，CLL的治疗进入靶向时代。FCR和FC等免疫化疗方案不能改善TP53突变、IGHV非突变等具有高危遗传学特征患者的预后。

BTKi长期治疗研究结果

今年ASH公布了3期FLAIR研究长期随访结果。研究探索了初治CLL患者中伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案和FCR方案的疗效和安全性。研究入组年轻CLL患者，排除≥20%TP53缺失、Richter转化史患者。截止2021年5月，中位随访52.7个月，IR组的PFS显著优于FCR组，且获益不受IGHV无突变、del(11q)等高危因素影响。IGHV无突变患者接受IR治疗具有显著更优的PFS，而IGHV突变患者差异不显著。不良事件（AE）方面，FCR组心脏AE显著低于IR组（1.1% vs 8.3%）。10例患者发生猝死，其中8例为IR组患者，分析发现同时使用ACEi的患者发生心源性猝死风险更高，因此同时使用伊布替尼和ACEi时应谨慎。而FCR组第二原发肿瘤如急性髓系白血病（AML）或骨髓异常增生综合征（MDS）的发生率更高。研究证实初治CLL患者中，IR的PFS优于FCR，包括IGHV无突变和del(11q)患者，两组间OS无显著差异。IR组心源性猝死较为突出，同时使用ACEi应谨慎。而FCR组继发性肿瘤和感染导致死亡发生率更高，需要引起重视。

A041202研究比较了伊布替尼±利妥昔单抗对比BR方案治疗老年（≥65岁）初治CLL患者的疗效和安全性，研究排除del(17p)患者。今年ASH对研究中位随访55个月数据进行更新。BR组中位PFS 44个月，IR组和伊布替尼单药组中位PFS尚未达到（NR），BR组、伊布替尼单药组和IR组的4年PFS率分别是47% vs 76% vs 76%。长期随访结果显示含伊布替尼组房颤/房扑、高血压发生率随着时间推移而增加。亚组分析显示染色体核型异常患者中，伊布替尼较BR组具有更好的PFS。IGHV未突变患者中伊布替尼±利妥昔单抗组的PFS更优，突变患者无显著差异。Zap70甲基化和TP53异常患者接受伊布替尼±利妥昔单抗治疗的PFS更优。研究证实对于≥65岁初治CLL患者，伊布替尼±利妥昔单抗较BR方案具有更长的PFS，包括伴高危因素患者。含伊布替尼方案的房颤/房扑和高血压发生率随时间推移而持续增加，值得关注。

SEQUOIA研究队列1入组无TP53异常患者，随机接受泽布替尼或BR治疗。中位随访26.2个月，两组独立评审委员会（IRC）评估PFS差异显著，2年PFS率分别是85.5% vs 69.5%。亚组分析显示泽布替尼PFS获益更优，特别是IGHV无突变患者。安全性方面，泽布替尼≥3级AE、严重AE（SAE）和因AE导致停药发生率低于BR方案，常见AE包括中性粒细胞减少，高血压，房颤，出血等。研究显示泽布替尼组PFS显著优于BR组，在高风险亚组中获益一致，泽布替尼单药治疗del(17p)患者的2年PFS率达到88.9%，泽布替尼耐受性良好，房颤发生率较低。

今年公布了奥布替尼单药治疗复发难治（R/R）CLL患者中位随访33.1个月的结果。奥布替尼客观反应率（ORR）93.8%，完全缓解（CR）/伴血液学未完全恢复的CR（iCR）率26.3%，中位缓解时间1.84个月，研究者评估30个月反应持续时间（DoR）67.2%，30个月PFS率69.7%。未观察到新的安全性信号。研究证实奥布替尼治疗R/R CLL可取得较高的CR/CRi率，且是潜在的良好配伍药物。

CLL治疗未被满足的临床需求及探索

CLL伴房颤患者心血管时间发生率和经济负担显著高于不伴房颤患者。研究显示CLL诊断1年内发生房颤的患者年龄更高，男性更多，发生房颤患者脑卒中、出血事件和心力衰竭发生率显著高于不伴房颤患者，且急诊就诊率和住院率也显著高于无房颤患者。伴有房颤的患者值得关注。

限时治疗是目前研究的热点。CAPTIVATE研究包括2个队列——微小残留病（MRD）驱动队列和固定持续时间队列。今年ASH报道了MRD驱动队列2年随访结果。患者接受伊布替尼+维奈克拉12周期之后， MRD阴性患者随机接受伊布替尼单药或安慰剂治疗，MRD阳性患者接受两药或伊布替尼单药治疗。MRD阴性患者中，安慰剂组没有出现新的进展，停药后具有良好的疾病控制，伊布替尼组和安慰剂组的2年无病生存（DFS）率分别是95.3%和100%，伊布替尼组患者具有更高的CR/CRi率。未确认MRD阴性患者伊布替尼±维奈克拉的3年PFS率均是96.7%，伊布替尼+维奈克拉组获得MRD阴性患者比例更高。延长随访时间1年后，安慰剂或伊布替尼治疗组确认MRD阴性患者未出现新的MRD复发、进展或死亡，停药可行。固定治疗持续时间的2年DFS率维持在95%。所有MRD驱动随机治疗组中，3年PFS率≥95%。

Glow研究是探索固定疗程伊布替尼+维奈克拉对比苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗在初治CLL患者中疗效和安全性的研究。结果显示伊布替尼+维奈克拉较苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗具有更高的MRD阴性率和MRD深度，30个月PFS率分别是80.5% vs 38.5%。治疗结束后3~12个月，伊布替尼+维奈克拉组可保持较高的MRD阴性率。

SEQUOIA研究队列3入组伴有TP53基因异常的患者。泽布替尼+维奈克拉的ORR达到96.8%，3级以上AE发生率32.7%，SAE发生率8.2%，无肿瘤溶解综合征（CRS）发生，显示方案对于具有del(17p)、TP53基因异常等高危因素患者具有良好疗效。

一项研究评估了伊布替尼联合免疫化疗的疗效和安全性。伊布替尼联合FCR（iFCR）治疗6个周期后伊布替尼维持治疗2年，达到MRD阴性后停药，2年后MRD阳性患者继续服用伊布替尼。中位随访40.3个月，iFCR治疗初治CLL患者的骨髓MRD阴性且CR率达到55%，30个PFS率97%，OS率99%，有效率不受IGHV突变状态影响。无患者发生Richter转化。结果证实伊布替尼联合免疫化疗具有良好的疾病控制。

HO141研究中，R/R CLL患者接受伊布替尼+维奈克拉治疗，MRD阳性患者接受伊布替尼治疗，MRD阴性患者1:2随机接受伊布替尼维持治疗或停药，停药后随访MRD，转阳后重启伊布替尼+维奈克拉治疗。50%患者实现外周血MRD阴性，37%患者实现骨髓MRD阴性，MRD阴性患者两组12个月MRD阴性维持比例相似，分别是75%和71%，两组患者PFS无显著差异，优于未达到MRD患者。研究显示进展后重新启动伊布替尼+维奈克拉治疗可行。7例患者出现MRD转阳重启治疗，6例患者接受3周期治疗后达到CR，1例患者尚未评估。

BTKi耐药后治疗策略同样值得关注。非共价BTKi LOXO-305治疗R/R CLL的BRUIN研究中的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）队列患者既往均接受过BTKi治疗，75%患者因进展而停药，25%因毒性或其他原因停药，43%患者具有BTK C481突变。随着暴露时间延长有效率逐渐增加，治疗超过12个月的ORR达到73%，接受过BTKi、CD20和BCL20抑制剂治疗的双暴露患者PFS更差。伴或不伴BTK C481突变患者的PFS相似。

今年ASH还报道了非共价BTKi MK-1026在R/R CLL/SLL患者中的疗效和安全性，ORR 57.9%，安全性良好。

参考文献

[1] Burger, Jan A, et al. Nature Reviews Clinical Oncology （2018）

[2]Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Blood 2016;127:303-309.

[3]Peter Hillmen et al. 2021 ASH Oral 642.

[4]Jennifer A Woych et al. 2021 ASH Oral 639.

[5]Constantine S. Tam et al. 2021 ASH Oral 396.

[6] Wei Xu et al. 2021 ASH Poster 2638.

[7]Anjana Mohan et al. 2021 ASH Poster 4077.

[8]Paolo Ghia et al. 2021 ASH Oral 68.

[9]Talha Munir et al. 2021 ASH Oral 70.

[10]Constantine S. Tam et al. 2021 ASH Oral 396.

[11]Peter Hillmen et al. 2021 ASH Oral 640.

[12]Carsten Utoft Niemann et al. 2021 ASH Oral 69.

[13]Anthony R. Mato et al. 2021 ASH Oral 391.

[14]Jennifer A. Woyach et al. 2021 ASH Oral 392.

视频 CN-92485 文章 CN-92342

仅供医疗卫生专业人士参考；本文的采访/撰写/发布由阿斯利康提供支持

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Adam

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