HER2阳性的晚期胃癌患者，抗HER2治疗可为该类患者带来显著生存获益。南京鼓楼医院肿瘤中心刘芹教授、杨菊医师分享一例HER2阳性胃癌肝转移病例。患者合并有尿毒症，需规律接受透析治疗，治疗选择受限，在一线二线抗HER2治疗进展后，接受三线维迪西妥单抗治疗疗效优异且安全性良好，目前无进展生存期（PFS）已超过5.2个月，提示维迪西妥单抗是安全有效的抗HER2治疗选择。
病例介绍
中国抗癌协会整合医学分会青年委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会委员
北京癌症防治学会胃癌专委会常委
江苏抗癌协会肿瘤病因及流行病学青委
主持国家自然科学基金青年及面上项目
曾获中华医学奖、教育部自然科学奖、
江苏科技进步奖、江苏医学科技奖等奖项
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心，主治医师
美国休斯敦MD Anderson肿瘤中心联合培养博士
南京大学博士后
以第一或通讯作者身份发表SCI论文15篇，2020ESI高被引用收录1篇
主持中国博士后科学基金一项，多个SCI期刊审稿人
中国抗癌协会肿瘤第一届肿瘤放射防护专业委员会委员
基本情况
患者男，59岁，主诉“因胃癌术后5月，发现肝转移入院”。
既往史：高血压病史20年；尿毒症病史18年，行透析治疗；冠心病病史3年；丙肝病史15年。
2019.7.17 行胃癌根治术。
术后病理：贲门小弯侧中分化管状腺癌，pT2N0M0 ⅠC期。免疫组化：肿瘤细胞表达HER2（3+），VEGFR2（2+），PD-L1（SP142）（癌细胞-，间质淋巴细胞约10%+），MLH1（3+），PMS2（3+），MSH2（3+），MSH6（2+），Ki67（约20%+）。原位杂交：EBER（-）。
诊疗经过
2019.12.23 CT见肝右叶新发低密度病灶，考虑转移。因尿毒症合并症未行抗肿瘤治疗。
2020.4.30外院复查CT示肝脏多发低密度影伴异常强化灶，考虑转移瘤，病情较前进展。
肾功能：肌酐816 μmol/L，尿素25.5 mmol/L。
诊断：胃腺癌IV期肝转移 HER2 3+；终末期肾病；高血压病；冠状动脉性心脏病；丙型肝炎。
患者HER2 3+，根据ToGA研究，曲妥珠单抗一线治疗可为HER2阳性晚期胃癌患者带来显著获益。KEYNOTE-811研究显示帕博利珠单抗加入抗HER2治疗和化疗可显著改善客观缓解率（ORR）和长期预后。由于患者存在尿毒症合并症，无法接受双药化疗，故使用抗HER2+免疫+单药化疗方案。
2020.5.13-2021.2.25 曲妥珠单抗+抗PD-1抗体+替吉奥（仅1周）×10周期
1周后患者出现3级腹泻，考虑和替吉奥相关，停用替吉奥，继续曲妥珠单抗+抗PD-1抗体治疗10周期。
疗效评估：部分缓解（PR）（图1）。PFS 9.7个月。
图1. 一线治疗前后CT
2021.2.25 CT示肝脏病灶较前增大，疾病进展（图2）。
2021.3 肝穿刺活检病理：腺癌，中分化，结合临床病史考虑转移性胃癌。基因检测：ERBB2扩增。
国内外指南推荐HER2阳性晚期胃癌应积极行抗HER2治疗。曲妥珠单抗跨线治疗无获益证据，国内尚无其他获批抗HER2药物，因此使用抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
2021.3.30-2021.7.5 吡咯替尼+抗PD-1抗体×3周期
因吡咯替尼腹泻不良反应进行减量。
疗效评估：PR（图2）。PFS 3.2个月。
图2. 二线治疗前后CT
基于C008优异研究结果，维迪西妥单抗获批HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌治疗适应证，故使用维迪西妥单抗单药治疗。
2021.7.13- 维迪西妥单抗×7周期
疗效评价：PR（图3）。
目前治疗7周期，无明显不良反应，患者继续接受治疗中，PFS已超过5个月。
图3. 三线治疗前后CT
图4. 诊疗过程
病例点评
南京大学临床肿瘤研究所副所长
科技部科技重大专项首席科学家
哈佛大学医学院/麻省总医院/Dana-Farber癌症中心fellow
中国肿瘤青年科学家
中国青年五四奖章
江苏省青年五四奖章
江苏省杰出青年基金获得者
江苏省医学重点人才
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会副主任委员
中国青年科技工作者协会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委副主任委员
研究方向为恶性肿瘤个体化靶向/免疫治疗，主持科技部“重大新药创制”科技重大专项1项、国家自然科学基金4项。研究结果在J Natl Cancer Inst, J Clin Invest, Ann Oncol, Nat Commun, Angew Chem Int Ed Engl等国际著名杂志上发表SCI文章73篇。任BMC Cancer, Translational Cancer Research等多本SCI杂志编委；主编肿瘤个体化治疗英文专著两部、中文著作两部。相关研究获国家发明专利一项，获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、江苏省科学技术进步奖等省部级奖励13项。
HER2状态治疗策略可为晚期胃癌患者带来生存获益
HER2扩增或过表达是胃癌的确切生物标志物，可见于10%~20%的胃癌患者[1]。早在2010年，ToGA研究[1]便证实曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/铂类一线治疗可使HER2阳性晚期胃癌患者死亡风险显著降低26%，树立了HER2阳性晚期胃癌的治疗标准。然而此后，抗HER2治疗探索却历经坎坷，屡战屡败。帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等多种抗体、TKI和抗体偶联药物（ADC）试验结果均为阴性[2]，T-ACT研究[3]显示曲妥珠单抗跨线治疗也未能改善HER2阳性胃癌患者的PFS和OS。因此，尽管NCCN、CSCO等国内外权威指南一致推荐根据HER2状态进行晚期胃癌患者治疗全程的分层治疗，患者治疗选择十分有限。KEYNOTE-811研究[4]显示免疫治疗加入抗HER2治疗可显著改善ORR，对抗HER2治疗具有增效作用。当前病例中，HER2阳性转移性胃癌患者具有尿毒症合并症，需接受规律透析治疗，化疗药物选择受限，故使用曲妥珠单抗+PD-1抗体+替吉奥口服方案一线治疗，方案显示出良好效果。二线治疗缺乏有效抗HER2药物，因此超适应证试用抗HER2 TKI联合PD-1抗体治疗，患者依旧发生腹泻不良反应，且疗效有限，PFS仅3个月。
随着新型抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗的获批，HER2阳性晚期胃癌患者终于迎来新型高效治疗选择。患者接受维迪西妥单抗单药三线治疗，疗效评估示PR，目前PFS已经超过5.2个月，仍在继续治疗中。且方案安全性和耐受性良好，未发生明显不良反应，患者的生存和生活质量得到了有力保障。
高效安全，维迪西妥单抗改变HER2阳性晚期胃癌治疗格局
我国自主研发的ADC药物维迪西妥单抗打破抗HER2治疗困境，为HER2阳性晚期胃癌患者带来了治疗新希望。关键性研究C008研究中，127例≥2线标准治疗失败的HER2 免疫组化（IHC）2+/3+晚期胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗，结果显示维迪西妥单抗的ORR达到24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位PFS 4.1个月，中位总生存（OS）7.9个月。维迪西妥单抗表现出良好的安全性和耐受性，≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为34.6%，导致剂量中断的TEAE发生率为44.1%，导致停药的TEAE发生率为15.0%，不良事件以血液学毒性和胃肠道反应为主，易于处理，无治疗相关死亡发生。基于此研究结果，2021年6月，维迪西妥单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌患者的治疗，填补了HER2阳性患者后线治疗的空白，重塑后线晚期胃癌抗HER2治疗格局。
当前病例中，患者合并症众多，合并终末期肾病，使用维迪西妥单抗联合方案疗效良好，获益持续，无明显不良反应发生，耐受性良好，有力证实了维迪西妥单抗出色的疗效和安全性特征。
独辟蹊径，不断向前
临床研究和临床实践均证实维迪西妥单抗是既往接受过≥2个系统治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者的有效治疗选择。免疫治疗和抗HER2 ADC药物显示出协同作用，联合方案值得进一步探索。此外，维迪西妥单抗良好的疗效和安全性优势使得其前线应用成为可能。期待继续进行深入临床研究，造福更多HER2阳性胃癌患者。
[1]Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[2]Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.
[3]Makiyama A, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927.
[4]Janjigian YY, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-730.
排版编辑：Myrna
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