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JCO：对于EGFR突变晚期NSCLC，使用免疫治疗还是化疗？

2022年03月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在精准医学时代，免疫治疗的出现极大改善了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的临床预后。IMpower 150研究结果的公布，开启EGFR突变患者中免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗的序幕。遗憾的是，最终结果分析并未显示出上述治疗方式的统计学意义OS获益。为了解决这一困境，后续有多项临床研究在研，期待后续结果的公布，能够明确化疗联合免疫治疗在EGFR突变患者中的治疗地位。

在过去的十年中，两个主要的变化使得晚期NSCLC患者预后显著改善。首先是生物标志物检测如EGFR敏感突变的检出，并针对性使用高效酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗。第二，在没有EGFR或ALK突变的患者中使用免疫检查点抑制剂(CPIs)单药或联合化疗治疗。上述靶向治疗和免疫治疗策略的出现极大改善了晚期NSCLC患者的临床预后。然而，大多数免疫治疗相关的临床试验将EGFR突变患者排除在外，CPIs在EGFR突变（和其他驱动致癌基因）患者中的应用仍然存在争议。

随着IMpower 150临床研究结果的公布，2018年美国食品和药物管理局批准ABCP（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂和紫杉醇）方案作为转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗选择。作为唯一纳入EGFR突变患者（入组患者的10%）的III期CPI临床研究，初始亚组分析结果显示，相比于BCP（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）治疗，ABCP可以显著改善EGFR突变患者的无进展生存期(PFS)，风险比(HR)为0.59，这与整体意向治疗(ITT)人群0.61的HR值非常相似。在2019年发表的另一项分析中，研究者得出结论，ABCP方案对EGFR突变阳性患者的总生存期(OS)也有改善。在这些亚组分析的基础上，一些肿瘤学专家和中心对于EGFR突变患者在TKI治疗进展后会采用ABCP方案作为治疗首选，欧洲药物管理局甚至将ABCP的适应症扩展到EGFR突变晚期NSCLC患者。最近，Nogami等人发表了对EGFR亚组的最终分析结果显示，ABCP治疗方案并未给患者带来具有统计学差异的OS获益。这对于在该患者群体中常规使用ABCP治疗的医生来说，也具有警示作用。

CPIs已经成为转移性NSCLC患者治疗的常规选择，但在EGFR突变患者中CPIs的治疗效果要差很多。早期评估二线CPIs与多西紫杉醇临床疗效的研究结果显示，在总体人群中使用免疫治疗（IO）可以改善患者OS，但这种获益并不适用于EGFR突变患者。对这些研究进行的meta分析同样证实了这一发现，CPIs并未给EGFR突变亚组患者带来OS获益(HR= 1.05，p<0.81)。这些结果和其他类似发现导致在许多IO研究中排除了EGFR突变患者。因此，IMpower 150研究中最初的EGFR亚组分析所产生的阳性OS结果给临床医生带来极大信心，并做好准备将其应用于临床实践。

IMpower 150试验的主要目的是评估ABCP联合治疗是否能改善转移性、非鳞状NSCLC患者的生存预后。患者被随机分为ABCP、ACP（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）或BCP治疗组。ABCP和ACP组分别与BCP组进行比较。研究结果显示，ABCP组合可以显著改善野生型和ITT人群的OS和PFS，也进一步证实了该组合用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗的可行性。相比与BCP治疗，ACP方案并没有显示出有统计学意义的临床获益。

对包括EGFR突变等关键亚组的分析于2019年首次发表在Lancet Respiratory Medicine杂志。评估的其他三个亚组分别是EGFR敏感突变、EGFR TKI治疗前和基线合并肝转移患者。结果显示，在EGFR敏感突变和肝转移亚组中，ABCP可以显著改善患者OS (HR= 0.31,95% CI：0.11-0.83，HR= 0.52,95% CI：0.33–0.82)。在这两个亚组以及既往接受TKI治疗的患者中，PFS也有统计学改善。这些结果标志着首次发现在EGFR阳性患者中使用CPI有生存获益。

亚组的最终分析包括大约20个月的数据收集，结果显示，在EGFR敏感突变亚组中，ABCP的中位OS为29.4个月，而BCP组为18.1个月(95% CI：0.31-1.14)，但是曲线出现了交叉。肝转移亚组在最终分析中也遇到了同样的问题(95% CI：0.45-1.02)。ABCP治疗对于其他两个亚组(EGFR突变和既往接受过TKI治疗)继续显示出统计学上不显著的生存改善趋势，而ACP对于所有四个亚组继续与对应的BCP组显示出相似的生存结果。

这是否意味着ABCP不应该常规用于EGFR突变晚期NSCLC患者？根据最新的结果，似乎并没有令人信服的证据表明ABCP联合治疗应该作为临床试验之外EGFR突变患者的首选治疗方案。有学者认为，EGFR突变亚组患者相对较少，在1202例入组患者中只有123例合并EGFR突变，另外分别有91例和78例患者携带敏感突变或既往接受过TKI治疗，并且已经从ITT分析中剔除，因此不应被列入食品和药物管理局标签中。

这种效能的缺乏是IMpower 150亚组数据不被用来改变临床实践的重要原因。在两个亚组中ABCP和BCP治疗所产生的中位OS差异相当大，并且具有统计学意义（分别为11个月和9个月）。相比之下，ACP组与BCP组患者的OS结果相似。ABCP和ACP结果之间的差异表明，贝伐珠单抗的介入对OS有潜在影响。研究人员认为，贝伐珠单抗的加入会使肿瘤环境更容易受到IO的影响。

最新结果的主要结论是，未来需要更大规模的研究来评估程序性死亡配体1与化疗和/或抗血管生成药物在EGFR突变患者中的临床疗效。目前而言，有两项针对TKI进展后的EGFR突变非鳞状NSCLC患者的临床试验在研，相信很快会有结果更新。ORIENT-31临床研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗和含铂化疗的四重方案，预计会有600名患者参与分组。有趣的是，入组患者分期为IIIB期或IIIC期，并且不能进行手术切除或放化疗。首次中期分析结果显示，该研究达到了改进PFS的第一个主要研究终点。此外，第二项试验是正在进行的KEYNOTE-789研究，旨在评估铂类和培美曲塞化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗既往接受TKI治疗的晚期EGFR突变患者的临床疗效。

IMpower 150试验是一个很好的例子，说明了亚组分析在制定可验证假设方面的重要性，但也说明了在在这些亚组的基础上做出正式的实践改变之前评估最终数据的重要性。这也强调了，CPI在EGFR突变患者中的治疗地位仍未明确。与此同时，它也提供了一个摆脱困境的可能策略，即将到来的第三阶段临床试验可能很快就会解决这个问题。尽管IMpower 150研究的结果与最初认为的影响不同，但它在研究化疗和CPI组合对于EGFR突变患者临床疗效方面发挥了重要作用。

参考文献

1. Muthusamy B, Pennell N. Chemoimmunotherapy for EGFR-Mutant NSCLC: Still No Clear Answer. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):179-181. doi: 10.1016/j.jtho.2021.11.012.

2. Nogami N, Barlesi F, Socinski MA, et al. IMpower150 Final Exploratory Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Key NSCLC Patient Subgroups With EGFR Mutations or Metastases in the Liver or Brain. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):309-323. doi: 10.1016/j.jtho.2021.09.014.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
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