美东时间2022年2月28日，美国FDA正式批准了国产靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗四线以上复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。西达基奥仑赛是首款获得FDA批准的中国自主开发的CAR-T细胞疗法疗法产品。西达基奥仑赛的获批不仅是东方药物的崛起，同时也为再战海外的中国创新药研究者提供了打开FDA大门的信心。
走近西达基奥仑赛
多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的疾病。患者在整个病程中不断复发，随着时间的推移，患者对现有疗法产生难治性/耐药性，即发展成为R/R MM。暴露于免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体三种主要药物类别的R/R MM患者临床预后较差，生存率极低[1]。
细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）是一种跨膜的糖蛋白受体（非酪氨酸激酶受体），其主要表达于正常和恶性浆细胞以及部分B细胞，少量的在造血干细胞或其他组织细胞中表达。基于此BCMA被认为是MM患者的良好的诊断标志物和治疗靶点[1]。
西达基奥仑赛由金斯瑞旗下子公司传奇生物自主研发，是一种结构差异化BCMA CAR-T细胞疗法，其设计的CAR-T细胞上表达两个靶向BCMA的单域抗体，一个带有4-1BB共刺激域的CD3-ζ信号域，以优化T细胞的激活和增殖（图1）[2]。
图1 西达基奥仑赛结构[2]
循证研究结果
西达基奥仑赛2018年获得国家药品监督管理局的首个CAR-T临床试验申请（IND）批件，并于同年获得美国FDA的IND批准，随后获得FDA突破性疗法和孤儿药认定。于2019年获得欧洲药品管理局优先药物认定（PRIME）资格及美国FDA授予的突破性疗法认定。2020年8月，又获中国首个突破性疗法资格认证，该认定基于三项 1 期和 2 期试验的阳性数据——LEGEND-2 ( NCT03090659)、CARTITUDE-1(NCT03548207)和 CARTIFAN-1( NCT03758417 )。2022年2月28 ，FDA此次批准是基于一项关键性Ib/II期CARTITUDE-1研究结果。
LEGEND-2 ( NCT03090659 )
LEGEND-2 1/2 期试验是西达基奥仑赛在中国的首次人体研究，该实验共入组 100 名患者。中位随访 19 个月后，88% 的患者获得缓解，68% 的患者达到完全缓解（CR）。在完全响应者中，63% 患者达到最小残留疾病(MRD) 阴性。 患者中位无进展生存期（PFS）为 15个月，在达到 MRD 阴性的患者中延长至 28 个月[3]。其数据结果表明，该疗法具备安全性，并产生了长期的疗效。
图2 A:患者的PFS B:患者的OS
CARTITUDE-1 ( NCT03548207 )
FDA此次批准是基于一项关键性Ib/II期CARTITUDE-1研究结果，该研究评估了西达基奥仑赛在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。
2018 年 7 月 16 日至 2019 年 10 月 7 日期间，共有 113 名患者入组，其中99%接受末线治疗无效，其中88%既往接受过包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD-38抗体至少3线治疗后无应答。97 名患者（1b 期 29 名，2 期 68 名）接受了 cilta-cel 输注，推荐的 2 期剂量为 0·75 × 10 6/每公斤 [4]。
图3 患者特征
在2021ASH 公布的长期随访数据中继续显示高达98%客观缓解率（ORR）。在21.7个月的随访后，83%患者达到了严格意义的完全缓解（sCR）,95%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）及以上。中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）尚未达到，2年无进展生存率（PFS）为61%（95%CI，48.5～70.4），2年总体生存率（OS）为74%（95%CI，61.9～82.7）。在61名微小残留病灶（MRD）可评估的患者中，92%的患者呈现10-5MRD阴性，6个月以上及12个月以上持续MRD阴性患者的2年无进展生存率（PFS）分别为91%（95%CI，67.1～97.8）和100%。首次缓解的中位时间为一个月（范围为0.9～10.7），最佳缓解的中位时间为2.6个月（范围为0.9～17.8）；CR及以上的中位时间为2.9个月（范围为0.9～17.8）[5]。
图4 患者的ORR 及MRD
97例患者均有不良事件发生（AE），其中血液学AE最为常见。3-4级血液学AE为中性粒细胞减少(95%)、贫血(68%)、白细胞减少(61%)、血小板减少(60%)和淋巴细胞减少(50%)。97 名患者中有 92 名（95%）出现细胞因子释放综合征（4% 为 3 级或 4 级）,其中位发病时间为 7天 (IQR 5-8)，中位持续时间为 4天 (IQR 3-6)。除了 5 级细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症外，所有细胞因子释放综合征均得到缓解。CAR T 细胞神经毒性发生在 20 名 (21%) 患者中（9% 为 3 级或 4 级）。研究中有 14 人死亡；6例是由于治疗相关的不良事件，5例是由于疾病进展，3例是由于与治疗无关的不良事件[4]。
图5 血液相关AE和感染
除了以上试验之外，临床上还在积极探索BCMA CAR-T治疗来那度胺难治性R/R MM患者如全球性、多队列II期CARTITUDE-2试验；全球、随机、注册性III期CARTITUDE-4和CARTITUDE-5研究，前者用于评估cilta-cel vs DPd或PVd在接受过1~3线既往治疗且来那度胺难治性r/r MM患者中的疗效，后者将用于评估VRd之后使用cilta-cel 维持治疗vs VRd继以Rd维持治疗在新诊断的、不计划将ASCT（自体造血干细胞移植）作为初始治疗的MM患者中的疗效。
乘风破浪！ FDA 挑战和启示
西达基奥仑赛的获批也并非一帆风顺。2021年5月，西达基奥仑赛获得了FDA授予的优先审评资格，但是DUFA时间定在2021年11月29日（PDUFA即美国《处方药使用者费用法》。在美国药品监管实践中，PDUFA时间是FDA必须在该时间点前，对新药申请或生物制品许可证申请做出结论，通过、驳回或者补充数据再讨论）。2021年10月28日，FDA要求传奇生物更新提供的分析方法和数据，PDUFA日期因此被延长了三个月。根据传奇生物发布的公告，FDA的延期原因是监管方“需要更多时间审查更新信息” [6]但值得注意的是FDA并未要求提供额外临床数据，最终西达基奥仑赛在2月28日获得FDA批准，最终成功上市。
中国国产创新药研发者每个探索都值得关注。FDA获批中存在的差异性往往也会是研究者需要挑战的一部分。
就审评原则的来说，FDA实施“宽进严出”的政策，即对于申请进行临床研究（investigational newdrug，IND）的药品技术要求比较宽松，只要有初步的质量、药效和动物药代动力学研究资料，能够简单说明无严重的安全性问题，就可批准进行临床研究。美国新药申请的退审阶段主要集中在I期和II期临床研究，尤其是在II期临床研究之后，新药的淘汰率较高[7]。FDA审核新药的原则会考虑到市场饱和度和药物时效性，上市新药除了有效，还得必须与现有已上市药品相比具有优效。在同类药物市场饱和的情况下，美国尚无上市药物的适应证或罕见病领域，中国数据可能会有成功的希望[8]。
就研究申请程序中来说，FDA审查申报更动态。研究过程中，FDA可以随时发现与研究发起人进行有关IND不足之处或FDA需要更多数据信息的口头或书面交流。这也可以帮助国内研究者即时调整研究设计来符合国际审批要求。FDA对药物临床试验申请审查中申报的机会更多、门槛更低、行政许可通过率更高[7]。
最后就监管制度来说，我国和国际监管体系还存在一定差距。试验设计需要定下更高的目标，照国际标准设计并执行临床试验，来减少落差[8]。
总的来说，创新药品出海，既面临着层层挑战，也带来新的机遇。西达基奥仑赛的海外上市突破进一步说明了临床价值是FDA审批的核心标准之一，临床研究设计调整需要更加贴合国际的审批要求。另一方面来看西达基奥仑赛成功的原因之一是临床试验进行了多中心国际临床试验，增加了临床研究普适性和临床数据多样性。
以上讨论仅代表讨论者个人观点,并不代表本平台及良医汇的观点，因编辑水平有限，文中错漏之处在所难免，恳请读者不吝批评指正！
参考文献
[1] Puertas B, Mateos MV, González-Calle V. Anti-BCMA CAR T-cell Therapy: Changing the Natural History of Multiple Myeloma. Hemasphere. 2022;6(3):e691. Published 2022 Feb 15. doi:10.1097/HS9.0000000000000691
[2] https://www.carvykti.com/
[3] Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2018;11(1):141. Published 2018 Dec 20. doi:10.1186/s13045-018-0681-6
[4]Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study [published correction appears in Lancet. 2021 Oct 2;398(10307):1216]. Lancet. 2021;398(10297):314-324. doi:10.1016/S0140-6736(21)00933-8
[5] Martin, T. Updated Results From CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract #549 [Oral]. To be presented at the 2021 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition Annual Meeting.
[6] Legend Biotech announces extension of PDUFA date for cilta-cel. News release. Legend Biotech Corporation. November 1, 2021. Accessed November 2, 2021. https://bit.ly/3GNZcIm
[7] https://zhuanlan.zhihu.com/p/398750225
[8] 医药魔方.吴一龙：临床试验最最不能忘记的，是病人能够从中获益
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
