由于多种因素的共同作用，新诊断的多发性骨髓瘤患者感染风险高，例如原发病引起的免疫功能缺陷、治疗相关的免疫功能抑制。感染在多发性骨髓瘤患者中具有高发病率和高致死率，尤其是对于老年人和免疫功能低下的个体。大约10%的新诊断多发性骨髓瘤患者在有机会接受有效治疗之前因感染而过早死亡。因此，随着新兴疗法的不断涌现，了解感染病原及相关危险因素、给予最优的预防和治疗感染措施，对于这部分患者至关重要。
2022年2月《柳叶刀·血液病学》（Lancet Haematology）发布的综述提供了由国际骨髓瘤协会（IMWG）召集的36位具有全球代表性的专家组成的小组发表的共识声明，该共识审查了现有文献和当前指南，强调了在目前新的治疗方法不断涌现下感染相关的危险因素及如何预防，并提供了预防建议。
多发性骨髓瘤的感染危险因素
浆细胞疾病增加了患者对病毒和细菌的易感性。在一项关于意义不明的单克隆免疫球蛋白血症的研究和一项基于大规模人群的研究中，研究者比较了9253名多发性骨髓瘤患者与34931名年龄匹配和性别匹配的对照人群的感染风险。与对照组相比，多发性骨髓瘤患者对细菌感染的易感性高出7倍，对病毒感染的易感性高出10倍。同样，在一项对2977例侵袭性肺炎球菌感染的患者研究中，多发性骨髓瘤患者的发病率最高，是未患有多发性骨髓瘤患者的154倍。此外，复发肺炎球菌感染最常见于多发性骨髓瘤患者，病死率为18%。
新诊断的多发性骨髓瘤患者感染风险增加是由于该患者组中常见的整体免疫麻痹，其中包括B 细胞功能障碍伴低丙种球蛋白血症，整体T细胞多样性破坏，树突状细胞、自然杀伤细胞和以及替代补体途径的功能改变。虽然很少见，骨髓浸润相关的中性粒细胞减少也可能导致这种风险增加。其他相关的合并症，如肾功能衰竭，也是危险因素。
感染风险最高的时期是诊断后的前3个月以及治疗复发或难治性多发性骨髓瘤时。
多发性骨髓瘤治疗的一般原则
多发性骨髓瘤患者有多种治疗选择（表1）。这些疗法显著改善了患者的预后，并将骨髓瘤从一种迅速致命的疾病转变为一种慢性疾病。多发性骨髓瘤通常会多次复发并多次成功挽救，从而导致累积的免疫抑制和感染风险的增加。例如，CD4细胞计数随着化疗周期的增加而显著减少，这与机会性感染密切相关。然而，一般而言，通过联合治疗达到的深度持久的缓解逆转免疫麻痹、改善预后。
多发性骨髓瘤患者的免疫状态与多种因素有关，包括疾病状态和治疗阶段（例如，诱导、缓解vs首次复发vs复发或难治多药耐药）、先前治疗的程度（例如，单次vs多线）和治疗强度（例如，诱导治疗的三联疗法vs自体HSCT的清髓预处理）。此外，持续治疗的作用引起持续性免疫麻痹，导致感染风险增加。免疫标志物可能有助于确定是否存在累积免疫抑制。
糖皮质激素
地塞米松被认为是多发性骨髓瘤治疗的支柱，但也是导致感染的重要因素。在一项对 199 名接受不同方案治疗的多发性骨髓瘤患者的研究中，不管只在诱导期还是复发时，地塞米松的累积剂量均是感染的独立危险因素。此外，大累积剂量的糖皮质激素（例如，每周 4 天≥40 mg/天地塞米松）会增加机会性感染的风险，包括耶氏肺孢子菌肺炎。
细胞毒化疗
环磷酰胺、依托泊苷、顺铂、蒽环类、美法仑和苯达莫司汀等传统化疗药物通过诱导中性粒细胞减少、T细胞功能障碍和黏膜损伤，增强多发性骨髓瘤患者的感染的易感性。
自体造血干细胞移植
高剂量美法仑联合自体HSCT是多发性骨髓瘤治疗的标准疗法。但自体HSCT可导致严重的中性粒细胞减少症和消化道黏膜炎，从而使患者易发生严重感染（主要是细菌感染）。 无论多么罕见，移植后长期存在的T细胞免疫缺陷会增加病毒和肺孢子菌感染以及再激活的风险。
蛋白酶体抑制剂
硼替佐米是第一个获批用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂。硼替佐米会耗竭T细胞并削弱病毒抗原呈递，在血清阳性患者中水痘带状疱疹病毒的再激活率相应较高。 因此，在这种情况下，使用阿昔洛韦预防至关重要（NCCN 1级）。2012年获批的卡非佐米和 2015 年获批的伊沙佐米也是有效的免疫抑制剂，具有相同的病毒感染风险。欧洲骨髓瘤网络指南建议在停用蛋白酶体抑制剂6周后停止抗病毒预防治疗。我们建议根据患者的免疫抑制状态以及后续是否应用增加水痘带状疱疹风险的其他免疫抑制剂（如糖皮质激素、单克隆抗体），来调整预防持续时间。
来那度胺和泊马度胺可引起中性粒细胞减少，尤其是与单克隆抗体合用时。来那度胺治疗期间应用粒细胞集落刺激因子似乎不会降低感染风险，但可能会间歇性应用以对抗慢性中性粒细胞减少。沙利度胺单药不会增加新诊断多发性骨髓瘤患者的感染风险，除非与其他免疫抑制剂联合使用，尤其是地塞米松。
单克隆抗体
单克隆抗体治疗与严重的淋巴细胞减少、肺炎、病毒感染（尤其是水痘带状疱疹病毒）的再激活和机会性感染有关，尤其是在接受过大量治疗的患者中。当这些药物与来那度胺或泊马度胺联合使用时，可能会出现临床上显著的中性粒细胞减少，需要调整剂量。与 elotuzumab 相比，CD38单克隆抗体引起中性粒细胞减少发生率更高；因此，相关感染的风险将根据临床使用的特定单克隆抗体不同而有所不同。
Panobinostat
Panobinostat是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可导致严重的淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，使患者面临急性细菌、真菌和病毒感染以及机会性感染再激活的巨大风险。
Selinexor
Selinexor是一种核输出抑制剂，可能会导致中性粒细胞减少相关感染。
新的免疫方法
自2016年以来，已经有多种靶向B细胞成熟抗原的方法，包括细胞疗法（例如，嵌合抗原受体T细胞）、双特异性T细胞接合剂和抗体药物偶联物（例如，belanatmab mafodotin）。 所有这些治疗策略都会导致免疫抑制，因为它们针对的是产生抗体的B细胞和浆细胞。因此，接受这种治疗的多发性骨髓瘤患者可能需要接受免疫球蛋白替代治疗。此外，这些疗法可能导致中性粒细胞减少和骨髓抑制，在某些情况下需要预防性使用抗生素、抗病毒药物和抗真菌药物。
大多数多发性骨髓瘤患者使用抗骨吸收疗法来预防骨病。在极少数情况下，下颌骨和上颌骨受到感染，导致颌骨坏死。这种情况的发病机制包括慢性局部感染和与抗骨吸收治疗相关的骨转换减少。口腔卫生差、假牙不合适、晚期牙周病和最近的牙槽骨手术是已知的危险因素。
如果感染是在颌骨坏死的情况下发生的，我们建议开始使用对厌氧菌（包括放线菌属和耐药脆弱拟杆菌）有活性的广谱抗生素进行治疗，例如克林霉素、碳青霉烯类或β-内酰胺或β-内酰胺酶抑制剂。如果对抗生素的反应缓慢或欠佳，或者怀疑骨髓炎，我们还建议对病变组织活检后进行染色和培养。可能需要有限的清创；然而，手术切除应保守应用于难治感染的多发性骨髓瘤患者。
脊柱后凸成形术和椎体成形术
脊柱后凸成形术和椎体成形术通常具有良好的耐受性，并且对于控制多发性骨髓瘤累及椎体相关的疼痛至关重要。极少数情况下，革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）感染引起的脊柱炎可发展并演变为椎旁脓肿。在为感染高危患者计划此类手术时，综述建议术前24h及术中使用预防性使用抗生素。
多发性骨髓瘤主要影响免疫系统衰退的老年人（年龄≥65岁），该类患者对肺炎球菌和流感疫苗的抗体应答降低，且出现临床重要合并症的风险增加。
在一项关于801名连续多发性骨髓瘤患者的研究中，与总生存率减低相关的5个独立危险因素为：肾功能障碍、肺功能障碍、Karnofsky体能状态、虚弱和高龄（≥65岁）。 将这些因素结合在加权修订的骨髓瘤合并症指数中，可以分为三个风险组：适合，中位总生存期为10.1年；中等适合，中位总生存期为4.4年；脆弱，中位总生存期为2.1年。
当前接触病原体及病原体接触史是增加多发性骨髓瘤患者感染风险的另一个因素。
表1 多发性骨髓瘤患者感染的危险因素、感染类型、病原体、发病机制及预防措施
多发性骨髓瘤患者早期和严重感染的预测因素
很大一部分新诊断的多发性骨髓瘤患者在有机会从有效治疗中受益之前过早死亡，主要是由于感染。研究已经识别了新诊断的多发性骨髓瘤患者早期和严重感染的预测因素，包括高肿瘤负荷（国际分期系统 [ISS] 评分II-III）、血清乳酸脱氢酶水平异常升高、体能状态不佳和肾功能不全。
有研究在2018年提出了一个预测模型，将患者分为严重早期感染的高风险组（24%的 3级治疗紧急感染发生率）和低风险组（7%的发生率）。研究人员还评估了 2557 名多发性骨髓瘤患者在确诊后6个月内严重感染的危险因素，在总共 1981 名报告的感染中，548 名（28%）患者发生肺炎，353 名（18%）患者发生败血症。多因素分析显示男性和高肿瘤负荷（ISS 评分 II-III 和血清乳酸脱氢酶升高）是肺炎的危险因素，高肿瘤负荷（ISS 评分 II-III）和血清肌酐水平升高独立预测了败血症的风险。
有效控制多发性骨髓瘤通常会提高免疫力。例如，研究人员检测42名自体HSCT后多发性骨髓瘤患者的免疫重建，发现感染发生率与恢复的 IgG 和 IgA 血清水平之间存在强烈的负相关。这一免疫重建时期可能为疫苗接种后产生保护性应答提供了一个好的机会。虽然在早期研究中没有显示来那度胺维持治疗期间感染风险增加，但近期可靠研究显示来那度胺维持治疗增加感染风险，可能是由于来那度胺引起的中性粒细胞减少。
多发性骨髓瘤患者的感染谱
随着新疗法的引入，多发性骨髓瘤患者感染并发症的类型、严重程度和时间发生了变化。并发症在诱导治疗的前几个月出现，在4-6个月达到高峰，主要是由于革兰氏阳性菌（例如，凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和粪肠球菌）和革兰氏阴性菌所致 （例如，流感嗜血杆菌和大肠杆菌）。呼吸道病毒（例如，流感和呼吸道合胞病毒）引起的气管支气管炎和肺炎也很常见。
感染风险在复发的多发性骨髓瘤治疗过程中再次达峰，因为多发性骨髓瘤患者的免疫力严重受损。多发性骨髓瘤患者可能出现不常见的感染，包括侵袭性肺曲霉病和病毒感染，例如巨细胞病毒、乙型肝炎病毒 (HBV) 、丙型肝炎病毒 (HCV) 和细小病毒 B19。结核病和其他机会性感染也偶有发生。
排版编辑：肿瘤资讯-Luna
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