表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的管理在过去十五年里由于引入靶向治疗后发生了巨大的变化。然而，尽管取得了卓越的进展，但是在一些特定领域的证据仍然有限或相互矛盾，其中在早期和转移性肺癌的最佳治疗方案仍存在争议。
2月14 日《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology），欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的官方杂志，发表了一份关于EGFR突变NSCLC管理的专家共识。这份共识是基于2021年ESMO举办的EGFR突变的NSCLC线上会议的内容构建的。目的是就现行的ESMO临床实践指南中未详细涵盖的问题及现有证据有限或相互矛盾的部分提出指导建议。
该共识讨论的主题主要有四个，分别是组织学和生物标志物分析；早期和局部晚期NSCLC；转移性NSCLC；临床试验设计、患者观点和其他。专家小组分为四个工作组，分别处理上述四个专题有关的问题，共识内容包括主要问题、共识声明（证据分级和推荐等级采纳美国感染病学及美国公共卫生分级系统）、支持每项建议的证据总结以及专家小组投票结果。
共识会议是由欧洲肿瘤研究所胸部肿瘤科专家Antonio Passaro博士（任ESMO新闻和媒体事务委员会主席）和ESMO主席沃州大学医疗中心(CHUV)肿瘤科专家Solange Peters博士主持。
本文就该共识进行快速梳理，如需就某个问题进行详细研究，建议后台留言获取原文。
组织学和生物标志物分析
1. 是否需要准确识别所有具有临床意义的EGFR突变，包括常见突变和罕见突变？
共识声明：推荐对EGFR18-21外显子突变的所有具有确定或潜在临床意义的突变进行筛查，首选二代测序（NGS）. [ESCAT I-A]（ESCAT分级，ESMO分子靶向临床可行性量表，ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets） [I,A](美国感染病学及美国公共卫生分级系统)
投票结果：30票同意；1票弃权。总计：31票
2. 在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变NSCLC的患者中，疾病进展时组织样本再活检的作用是什么？
共识声明：在接受TKI治疗后进展的所有EGFR突变NSCLC患者中，推荐在可行情况下进行组织再活检，以评估耐药机制和组织学转变。[I,A]
投票结果：31票同意。总计：31票
3. 血液中游离的DNA（cfDNA）检测在EGFR TKI治疗前基因组分析和疾病进展中的作用是什么？
共识声明：在没有组织样本可用的情况下，cfDNA检测是有价值的并且推荐使用，可以辅助诊断EGFR突变和评估耐药机制。[I,A]
投票结果：28票同意；3票不同意。总计：31票
4. 我们应该同时或者序贯进行EGFR突变和PD-L1表达检测吗？
共识声明：PD-L1表达应与EGFR突变以及其他生物标志物同时进行检测，以便在还没有明确靶向基因改变的情况下对患者进行快速分类。[I,A]
投票结果：31票同意。总计：31票
5. 是否应该推荐将EGFR突变的检测从晚期扩展至实行根治性切除术的非鳞状NSCLC患者？
共识声明：是的，在术后辅助EGFR TKI治疗前需要对非鳞状NSCLC患者进行EGFR突变的检测。[I,A]
投票结果：30票同意；1票不同意。总计：31票
共识声明：EGFR 20外显子插入突变激活EGFR激酶信号转导，随着针对这类突变的特异性靶向治疗疗效的出现，该突变具有治疗相关性。[I,A]
投票结果：31票同意。总计：31票
7. 是否有必要检测并报告晚期NSCLC中伴随EGFR突变的共存基因突变？
共识声明：在晚期NSCLC中发现的伴随EGFR突变的共存基因突变情况可能是预后不良的指标，并可用于预测对EGFR TKI的相对耐药性。在无直接治疗意义的情况下，可以但非必需进行有无共存基因突变发生的调查。[I,A]
投票结果：29票同意；2票不同意。总计：31票
早期和局部晚期NSCLC
1. 奥希替尼用于术后辅助治疗IB-IIIA期切缘阴性（R0）EGFR突变的NSCLC患者的疗效如何？
共识声明：迄今为止，奥希替尼被推荐用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗3年。理想情况下，无病生存期(DFS)和中枢神经系统（CNS）疾病控制率显著改善，在长期随访后，应该能看到总生存期和生活质量获益的数据支持。[I,A]
投票结果：29票同意；2票弃权。总计：31票
2. 是否应该推荐一代或二代EGFR-TKI用于II-III期、EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗？
共识声明：尚无明确证据表明可以使用一代或二代EGFR-TKI作为EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗。[I,A]
投票结果：28票同意；2票不同意；1票弃权。总计：31票
3. EGFR突变NSCLC完全切除术后的患者应该如何随访？
共识声明：应根据现行ESMO早期NSCLC指南对患者进行随访。考虑到EGFR突变NSCLC患者发生脑转移的风险较高，建议随访期间每6个月一次脑部影像学检查（首选MRI）。[I,A]
投票结果：29票同意；2票弃权。总计：31票
4. Ib–IIIa期EGFR突变NSCLC手术切除的患者是否应该接受术后辅助化疗？
共识声明：无论是否加用TKI治疗，都强烈推荐接受Ib-IIIa期EGFR突变NSCLC手术切除且体能状态良好的患者接受术后辅助化疗。对于边缘阴性、体力状态良好的高危Ib期NSCLC可以考虑术后辅助化疗。[I,A]
投票结果：29票同意；1票不同意；1票弃权。总计：31票
5. 对于不符合ADAURA研究入组标准的早期EGFR突变NSCLC患者，是否应该推荐奥希替尼用于术后辅助治疗？
共识声明：虽然没有专门针对这部分人群的数据，但可以通过从ADAURA研究的数据进行外推，对于不完全切除或有残留病灶的，或有放疗指征的EGFR突变NSCLC患者，可以考虑将奥希替尼用于术后辅助治疗。对于罕见敏感EGFR突变的患者，需要个体化治疗。[II,C]
投票结果：28票同意；2票不同意；1票弃权。总计：31票
6. 对于符合ADAURA研究入组标准但对奥希替尼耐受性有顾虑的早期EGFR突变NSCLC患者，是否应该推荐奥希替尼用于术后辅助治疗？
共识声明：根据患者的EGFR基因型、手术切除和病理分期，考虑是否可以接受奥希替尼进行术后辅助治疗（符合ADAURA研究入组标准），但临床如果关注患者耐受性，如老年、合并有如间质性肺炎等疾病、术后恢复不完全、ECOG PS评分≥2、心脏损害，或有恶性肿瘤病史，可以根据个体情况考虑是否接受奥希替尼辅助治疗。临床上应尽一切努力优化并发症并进行额外的安全性监测，同时需要考虑不良反应的个体化风险与潜在的无病生存期及总生存期改善之间的平衡。[II,C]
投票结果：27票同意；2票不同意；2票弃权。总计：31票
7. 是否推荐EGFR TKI用于接受立体定向放射治疗(SBRT)而不是手术治疗的早期EGFR突变NSCLC患者？
共识声明：在早期EGFR突变的NSCLC患者中，目前不推荐EGFR TKI和SBRT同时或序贯治疗。[III,C]
投票结果：27票同意；3票不同意；1票弃权。总计：31票
8. 是否推荐EGFR TKI用于于可手术IA-IIIA期NSCLC或临界可手术（如T3/T4期）患者的新辅助治疗？
共识声明：目前尚无数据支持EGFR TKI用于可手术或临界可手术的NSCLC患者的新辅助治疗。[II,C]
投票结果：27票同意；3票不同意；1票弃权。总计：31票
9. 在接受根治性放化疗(CT-RT)的EGFR突变不可手术的III期NSCLC患者中，是否推荐免疫检查点抑制剂巩固治疗？
共识声明：在EGFR突变患者中，不推荐在CT-RT后使用免疫检查点抑制剂巩固治疗。[I,C]
投票结果：28票同意；3票弃权。总计：31票
10. 在不能手术的III期EGFR突变NSCLC患者中，TKI在放疗前、放疗期间、放疗后是否有效？
共识声明：目前，EGFR TKI在放疗前、放疗期间或放疗后对不可手术III期EGFR突变的NSCLC无作用。[III,C]
投票结果：30票同意；2票不同意；1票弃权。总计：31票
11. 在奥希替尼辅助治疗期间或治疗后发生疾病复发时的最佳治疗方案是什么？
共识声明：关于这种临床情况的前瞻性试验数据有限。当前数据表明，如果在完成奥希替尼辅助治疗后疾病复发，复发病灶很有可能对奥希替尼的再挑战有反应，因此我们推荐考虑重复奥希替尼的治疗疗程。然而，如果患者在接受奥希替尼辅助治疗期间疾病复发，我们推荐停止奥希替尼辅助治疗并对复发病灶进行组织活检，有可能可检测到奥希替尼耐药机制，以便指导下一步治疗。对于寡复发病灶，可考虑局部消融治疗。[I,A]
投票结果：30票同意；1票弃权。总计：31票
转移性NSCLC
共识声明：可以考虑三代EGFR TKI（如奥希替尼）为EGFR常见突变NSCLC的一线治疗。[I,A]
投票结果：30票同意；1票弃权。总计：31票
2. 脑转移和脑膜转移患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：对于脑转移包括脑膜转移的患者，应优先使用三代EGFR TKI作为初始治疗。前瞻性对照试验数据不支持EGFR TKI联合放疗。对于接受奥希替尼80 mg但仍有颅内进展的患者，标准治疗为奥希替尼继续标准剂量给药的情况下，联合局部立体定向放疗，避免全脑放疗（WBRT），如果条件允许，可考虑将奥希替尼剂量增加至160 mg。脑膜转移的患者可能从首选剂量为160 mg的奥希替尼中获益。[II,A]
投票结果：28票同意；3票弃权。总计：31票
奥希替尼非系统性获得性耐药的管理 来源：Annals of Oncology
3. 奥希替尼失败后的最佳治疗方案是什么？
后续治疗将取决于患者和疾病特征、基因检测结果和获得治疗或临床试验的机会。
奥希替尼系统性获得性耐药的管理 来源：Annals of Oncology
3A：对于奥希替尼失败后出现EGFR基因改变的患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：在临床实践中，应将含铂化疗视为标准方案。在临床试验背景下，在奥希替尼治疗后出现新的EGFR突变时，可以考虑替代靶向治疗，包括TKI、单克隆抗体(mAb)和抗体-药物偶联物(ADC)作为首选治疗方案。[II,B]
投票结果：26票同意，3票不同意，2票弃权。总计：31票
3B：对于奥希替尼失败后出现旁路激活的患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：奥希替尼获得性耐药的机制包括靶向改变，尤其是MET扩增和HER2扩增。尽管含铂化疗仍然是标准治疗方案，但是一些针对特定靶向耐药机制的新型治疗方案显示出有希望的结果，对于奥希替尼耐药的患者，应优先考虑参加这类治疗方案的临床试验。[II,B]
投票结果：28票同意；3票不同意。总计：31票
3C：对于奥希替尼失败后出现组织学改变的患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：对于标准EGFR TKI治疗后出现小细胞肺癌转化的患者，推荐使用铂类药物联合依托泊苷化疗。尚不清楚是否奥希替尼应与化疗继续联合使用。有其他组织学改变的患者应接受相应的化疗（如鳞癌）。应该进行临床试验评估免疫治疗在该情况下的疗效。[IV,B]
投票结果：28票同意；1票不同意；2票弃权。总计：31票
3D：对于奥希替尼失败后并无可靶向基因改变的患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：对于肿瘤进展缓慢且临床症状未恶化的患者，应考虑继续接受奥希替尼治疗，直至出现症状恶化或显著进展。在这种情况下，应优先考虑参加临床试验。尽管最佳治疗方案仍有待确定，但奥希替尼耐药患者的标准治疗方案仍然是含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合含铂化疗可考虑作为替代方案。尚未确定铂类药物化疗联合免疫检查点抑制剂的疗效，目前正在进行III期临床试验评估铂类药物化疗联合免疫检查点抑制剂针对这种特定临床情况的疗效。对于发生寡转移进展（包括脑转移）的患者，可考虑继续使用奥希替尼并进行局部治疗，如放疗或手术。[II,B]
投票结果：29票同意；1票不同意；1票弃权。总计：31票
4. 是否推荐EGFR TKI再挑战？
共识声明：在EGFR TKI停药至少6个月且无可靶向基因改变、无可用分子驱动的临床试验的情况下，肿瘤进展（包括脑转移）的患者的可考虑EGFR TKI再挑战。[III,C]
投票结果：28票同意；1票不同意；2票弃权。总计：31票
5. 是否推荐免疫检查点抑制剂用于EGFR突变NSCLC患者？
共识声明：无论PD-L1表达如何，在其他标准治疗选择用尽之前，不推荐将免疫检查点抑制剂作为单药治疗，因为其疗效有限，且后续增加TKI治疗的不良反应风险。在新诊断的晚期NSCLC患者开始免疫治疗之前有必要进行基因检测。[II,B]
投票结果：28票同意；3票弃权。总计：31票
6. EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的最佳治疗方案是什么？
共识声明：含铂化疗应作为一线治疗方案，最好不使用免疫检查点抑制剂，避免增加后期靶向治疗潜在不良反应的风险。铂类药物治疗失败后，推荐使用靶向药物（如Amivantamab或Mobocertinib）作为二线治疗药物。[II,B]
投票结果：83.9%(26票)同意；6.5%(2票)不同意；9.6%(3票)弃权。总计：31票
7. 对于EGFR罕见突变的患者，最佳治疗方案是什么？
共识声明：考虑阿法替尼和奥希替尼单药用于治疗EGFR罕见突变(G719X、L861Q、S768I或复合突变）的患者，当无法获得或其他不能使用上述药物情况下，可以考虑使用化疗。[II,B]
投票结果：29票同意；1票不同意；1票弃权。总计：31票
8. 针对EGFR突变合并其他可靶向驱动基因的患者，如何推荐治疗方案？
共识声明：当存在两种或多种驱动基因的情况下，应进行全面二代测序，确定优势驱动基因后评估特定TKI的使用。如果确定同时存在两种或多种驱动基因，应优先使用含铂化疗联合或不联合TKI。[IV,C]
投票结果：27票同意；1票不同意；3票弃权。总计：31票
ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small Cell Lung Cancer.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.02.003
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