目前多项针对PD-L1抑制剂的大型临床研究结果显示，PD-L1抑制剂联合化疗可以改善晚期鳞状或非鳞状NSCLC患者的无进展生存期（PFS），但未转化为总生存期（OS）获益。
GEMSTONE-302研究旨在评估国产PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗对于初治晚期非鳞或鳞状NSCLC患者的临床疗效和安全性，结果显示，相比于安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗可以显著延长患者PFS。OS数据尚不成熟，初步结果显示，舒格利单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗可以显著延长患者OS。
舒格利单抗联合化疗有望成为上述患者的新一线治疗策略，最新相关结果发表在Lancet Oncology杂志。
背景
肺癌是全球范围内第二大恶性肿瘤，也是最常见的恶性肿瘤致死原因之一，分别占每年新发和死亡肿瘤患者的11.4%和18%。就病理类型而言，80-90%原发性肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且多数确诊时已处于疾病晚期。鳞状细胞癌占NSCLC的20-30%，由于其独特的生物学和疾病特征，相比于非鳞NSCLC，其生存期更短。
在之前进行的几项III期临床试验中，抗PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗可以给晚期鳞状或非鳞状NSCLC患者带来PFS、OS或PFS和OS不同程度的获益。KEYNOTE 189和KEYNOTE 407研究结果显示，对于初治非鳞或鳞状NSCLC患者，相比于安慰剂联合化疗，抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗可以给患者带来显著PFS和OS获益。然而，多项针对抗PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的III期临床研究并未显示出显著生存获益。在IMpower 131临床试验中，阿替利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗，可以给鳞状NSCLC患者带来PFS获益，但未转化为OS获益。同样，在IMpower 132临床试验中，一线阿替利珠单抗联合卡铂/顺铂+培美曲塞化疗并未给非鳞状NSCLC患者带来OS改善。POSEIDON临床研究同样显示，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗可以给患者带来显著PFS获益，但OS并无明显改善。一线PD-L1抑制剂联合化疗对于晚期鳞状或非鳞NSCLC患者的临床疗效有待于进一步研究证实。
舒格利单抗是一种全长全人源 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体（mAb）。1a/1b期研究结果显示，舒格利单抗单药治疗或联合铂类药物为基础化疗在包括非鳞状和鳞状NSCLC的多个瘤种中具有良好的抗肿瘤活性。GEMSTONE-302临床研究旨在评估一线舒格利单抗联合铂类药物为基础化疗对于转移性非鳞和鳞状NSCLC患者的临床疗效和安全性，本文就最新研究数据进行详细报道。
方法
GEMSTONE-302是一项随机、双盲、III期临床试验，在中国35家医院和研究中心进行。
入组标准为：年龄18-75岁；组织学或细胞学证实为IV期鳞状或非鳞状NSCLC；无EGFR敏感突变、ALK、ROS1或RET融合；既往未接受抗肿瘤治疗；ECOG PS评分为0-1。
入组患者以2：1随机分配接受舒格利单抗(1200mg，静脉注射，每3周)或安慰剂联合化疗治疗。对于鳞状NSCLC患者，化疗方案为卡铂（AUC= 5）联合紫杉醇(175mg/m²)；对于非鳞NSCLC患者，化疗方案为卡铂（AUC= 5）联合培美曲塞（500mg/m²）。化疗周期数最多为4个周期，随后鳞状NSCLC接受舒格利单抗或安慰剂维持治疗，腺癌患者接受舒格利单抗500mg/m²或安慰剂联合培美曲塞化疗。
分层因素包括ECOG PS评分、PD-L1表达水平和病理类型。主要研究终点是研究者评估意向治疗人群的PFS。对所有接受至少一周期治疗的患者进行安全性分析。
结果
2018年12月13日至2020年5月15日期间，共有846例患者参与研究筛选，其中367例（43%）患者被排除在研究之外（图1），排除的主要原因是合并EGFR突变阳性、PD-L1表达水平缺失等。479例患者参与随机分组，其中320例（67%）接受舒格利单抗治疗，159例（33%）接受安慰剂治疗。所有患者被纳入意向治疗和安全性分析人群。两组患者基线特征相对平衡（表1）。
图1.试验设计流程图
表1.入组患者基线特征
本研究报告了在意向治疗人群中，经过8.6个月的中位随访时间（数据截止至2020年6月8日），主要研究终点——研究者评估PFS分析的中期分析结果，以及经过17.8个月随访时间后（截止至2021年3月15日）PFS的最终分析结果。
舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有241例（75%）和147例(93%）终止既定治疗方案，主要原因在于发生疾病进展（168/320，53% vs 115/159，72%）。另外，两组中分别有79例（25%）和12例（8%）患者仍在继续接受既定方案治疗（图1）。
舒格利单抗和安慰剂组中分别有257例（80%）和124例（78%）患者完成4个周期化疗，中位治疗持续时间分别为7.2个月和4.6个月。在安慰剂组中，有44例（28%）交叉接受至少一周期舒格利单抗治疗，20例（13%）患者接受了除舒格利单抗以外的免疫治疗。
在预先设定的PFS中期分析时间，即数据截止至2020年6月8日，GEMSTONE-302临床研究达到改善PFS的主要研究终点。
舒格利单抗治疗组有155例（48%）患者发生疾病进展或死亡，而这一数字在安慰剂组为113例（71%）。舒格利单抗和安慰剂治疗组患者的中位PFS分别为7.8个月和4.9个月（HR= 0.50，95% CI 0.39-0.64，P<0.0001）。
在最终分析时（截止至2021年3月15日），相比于安慰剂治疗，舒格利单抗可以给患者带来显著PFS获益，这与中期分析结果一致。舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有223例（70%）和135例（85%）患者出现疾病进展或死亡。中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.48，95% CI 0.39-0.60；p<0.0001；图2）。
12个月时PFS率分别为36.4%和14.8%。在中期和最终分析中，通过BICR评估，PFS改善同样显示出类似结果。对研究者评估PFS的预先指定亚组分析也显示，舒格利单抗相比于安慰剂治疗可以显著改善患者PFS(图2，图3)。
事后分析表明，鳞状和非鳞状NSCLC亚组的PFS改善与PD-L1表达水平并无关联。在基线脑转移患者中，与安慰剂相比，舒格利单抗联合化疗可以显著改善研究者评估的颅内PFS。对于基线合并或不合并脑转移的患者，与安慰剂相比，舒格利单抗可以降低颅内新发病灶的发生率。
图2.研究者评估PFS分析以及亚组分析结果
图3.不同病理类型患者PFS结果
截至2021年3月15日，共有198例患者发生死亡：舒格利单抗组121例（38%），安慰剂组77例（48%），达到OS最终分析55%的预定事件数量，OS正式分析数据尚不成熟。
初步分析显示，舒格利单抗治疗组患者的中位OS优于安慰剂组（图4）。舒格利单抗治疗组患者在12个月和24个月时的OS率分别为72.4%和47.1%，而这一数字在安慰剂组中分别为62.0%和38.1%。
就客观缓解率而言，舒格利单抗优于安慰剂组。在不同组织学类型或PD-L1表达亚组中，相比于安慰剂治疗，舒格利单抗在有效率和缓解持续时间方面均有所改善。
图4.OS结果分析
就安全性而言，舒格利单抗和安慰剂组分别有319例（>99%）和157例（>99%）患者在治疗过程中出现治疗相关不良事件。两组患者在治疗过程发生不良事件、3-4级治疗过程发生不良事件和致命治疗过程发生不良事件发生率方面结果相似。两组中分别有317例（99%）和153例（96%）患者发生任意级别治疗相关不良事件。两组中分别有172例（54%）和89例（56%）患者发生3-4级不良事件。最常见的是中性粒细胞计数减少（33% vs 33%)、白细胞计数减少（14% vs 17%）、贫血（13% vs 11%）和血小板计数减少（10% vs 9%）。
舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有73例（23%）和31例（20%）患者发生治疗相关严重不良事件，最常见的是贫血（3% vs 3%）、肺炎（3% vs 4%）和血小板计数减少（3% vs 3%）。舒格利单抗和安慰剂组分别有46例（14%）和14例（9%）患者因不良事件发生导致治疗中断。导致治疗中断的最常见治疗相关不良事件是贫血（2% vs 2%）、肺炎（2% vs 2%）和肝功能异常（1% vs 1%）。此外，舒格利单抗和安慰剂组分别有46例（14%）和29例（18%）患者因不良事件发生导致化疗减量治疗。
舒格利单抗治疗组有10例（3%）患者报告致命不良事件：肺炎伴呼吸衰竭1例；骨髓抑制伴脓毒性休克1例；肺炎2例；呼吸衰竭、腹痛、心力衰竭和免疫治疗性肺炎1例；另外2例死亡无特殊原因）。安慰剂组有2例（1%）患者发生致命不良事件：肺炎和多器官功能障碍综合征各1例。
两组患者中分别有80例（25%）和5例（3%）患者发生免疫治疗相关不良事件，其中大多数为1-2级。最常见的免疫相关不良事件是甲状腺功能减退（34/320，11% vs 1/159，1%）、甲状腺功能亢进（23/320，7% vs 2/159，1%）和非严重皮肤不良反应（23/320，7% vs 1/159，1%）。
结论
对于初治转移性鳞状和非鳞状NSCLC，无论PD-L1表达水平如何，相比于安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗可以显著改善患者PFS，有望成为上述患者的新一线治疗策略。
Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00650-1. Epub 2022 Jan 14.
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