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十邑论坛第132期 | 走近ASCO-GI研究进展：ctDNA在晚期胃肠肿瘤治疗反应和耐药评估中的应用

2022年02月25日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。循环肿瘤DNA（ctDNA）由于获取标本容易，检测方便，在胃肠道肿瘤中的应用日益增多。目前其主要作用在于分析肿瘤特征，判断治疗反应和动态追踪耐药克隆变化，临床试验已经显示出临床效用的初步潜力，但是临床普及尚缺乏确定证据。第132期十邑论坛将对ctDNA在胃肠道肿瘤中的临床应用证据进行盘点。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

理想的生物标志物需要具有分析有效性，准确性良好，并且可以在重复检测中可靠地再现结果；需要具有临床有效性，和临床终点相关。而最重要的问题则是临床效用，也即可利用这些信息来改善患者预后。ctDNA在晚期肿瘤中的应用主要包括3个方面：治疗前后进行肿瘤分析，使用ctDNA来确定治疗反应，以及跟踪特定克隆动态。

肿瘤分析

目前美国食品药品监督管理局（FDA）对晚期肿瘤ctDNA的批准大多数是与肿瘤分析有关，多作为单基因诊断，和特定靶向治疗相关，现在已经发展到更通用的肿瘤分析检测。SCRUM-JAPAN是来自于日本一项在7000多例患者中进行的大型试验，旨在将组织和ctDNA进行对比分析。研究显示获取血液标本比获取新鲜组织样本更容易，ctDNA测序率更高，速度更快，可以使更多患者接受基因检测指导下的靶向治疗。

由于液体和组织图谱之间的相关性已经证实，因此建立ctDNA临床效用更为容易。一项研究对结直肠癌（CRC）患者使用不同方法进行HER2扩增检测，结果显示组织或ctDNA检测阳性患者接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗具有相似的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）（表1）。

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表1 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的患者结局

然而ctDNA分析也存在缺陷，包括潜在的假阳性率，这是由于造血干细胞中的体细胞突变干扰，并会随着年龄的增长而发生和增加。虽然这些突变大多是和表观遗传机制有关的基因，但它们也发生在与胃肠道肿瘤相关的基因中，包括TP53和KRAS。解决方法在于对血沉棕黄层或组织进行配对测序并比对突变情况。此外，还存在假阴性结果问题，这可能是由于样本缺乏足够的ctDNA，肿瘤的潜在生物学阻止了ctDNA的充分释放，样本质量不足，或技术问题导致。解决办法在于在测序前确保样本中有足够的ctDNA片段，或根据其他药物和ctDNA的存在来区分假阴性和真阴性。

使用ctDNA确定治疗反应

此种情况下建立临床实用性更具挑战性。传统的疗效评价使用影像学检查，根据RECIST标准将反应分为进展、稳定或缓解。目前对所有肿瘤类型和治疗路线都是基于共识，而不是真正以生物学为基础，如何将ctDNA变化和传统标准结合是目前的难点。现在尚不清楚使用何种时间间隔准确评估ctDNA的变化，也不清楚是否应考虑其他成分如细胞游离DNA（cfDNA）。

一项在BRAF V600E突变黑色素瘤患者进行的临床研究中，患者接受达拉非尼和曲美替尼治疗，试验还检测了ctDNA的变化，包括“零转换”和治疗反应的关系，也即在第4周未检测到ctDNA的临床价值，结果显示ctDNA效用有限，无法根据其变化做出临床决策。还有一项临床试验评估了ctDNA在胃肠道肿瘤中的作用，目的是观察早期检测到的ctDNA变化，以及在发生临床获益时的肿瘤标志物变化，结果显示ctDNA比肿瘤标记物表现更好，但其敏感性和阳性预测价值仍然有限。因此可能还需要额外信息以做出更可靠的决策。

动态追踪克隆变化

动态追踪克隆变化在转移性CRC（mCRC）中EGFR抗体的耐药性中研究较多。在靶向治疗过程中，耐药性克隆出现并增加，通过ctDNA可对这些突变进行可靠的追踪，可根据这些出现的突变使用针对相应耐药机制的靶向药物。但这些耐药机制具有异质性，多为同时发生，同一患者可能会发生多种耐药机制，而且有时耐药机制为亚克隆改变，因此治疗的重要性有限。

Colomate研究正在评估ctDNA在其中的应用。研究通过对难治性mCRC患者进行分析，其中包括之前使用EGFR抗体但未行ctDNA检测的患者，然后将患者被匹配到适当的靶向治疗中（图1）。

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图1 Colomate研究设计

另外一个解决方法在于治疗假期。这些耐药克隆呈指数衰减（图2），等待一段时间后，重新引入靶向治疗可能会有临床获益。2项mCRC的Ⅱ期研究显示这种方法具有潜力（表2），通过仔细选择患者和尽可能消除耐药机制，患者将获得更大获益。目前FIRE-4随机研究正在进行，有望确定治疗假期的有效性。

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图2 治疗假期后耐药克隆减少

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表2 2项mCRC的Ⅱ期研究结果

综上，ctDNA肿瘤特征分析已经开始在临床上应用，但仍存在一些局限性。基于早期数据，动态追踪克隆变化具有令人振奋的潜力，正在进行的随机试验有望建立其临床实用价值。而对系统治疗的反应评估还需要更多工作。尽管ctDNA是极具潜力的工具，但是由于临床效应尚无得到令人信服的证实，在常规临床工作中使用时依旧需要谨慎判断。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/132.pptx

责任编辑：Yoly
排版编辑：xiaodong