整理：阿文
来源：肿瘤资讯
近期在刚结束的ASCO 2016年会上，由总部位于美国旧金山的Exelixis公司研发的小分子多靶点TKI Cabozantinib在一项对于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾癌患者大型III期随机对照研究METEOR 表现出有临床意义的总生存显著性延长，该研究OS更新结果同步发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》（即Lancet Oncology），在同一期杂志发表了专家述评并给予了高度评价[1,2,3]。
Cabozantinib在晚期甲状腺髓样癌（MTC）取得积极结果
MTC疾病背景及研发原理：
MTC是由甲状腺滤泡旁细胞产生并且具有特殊预后及遗传学特性的一种罕见的甲状腺癌亚型（大约占所有甲状腺癌的3-5%）。MTC表现为散发性（大约占75%）或遗传性综合征的一部分（常染色体显性遗传，包括多发性腺瘤病（Multiple endocrine neoplasia, MEN）2A型、MEN2B型或家族性MTC）。RET基因突变是MTC的主要驱动基因：生殖细胞RET（即Germline突变）突变几乎见于所有遗传性MTC患者；体细胞RET（及Somatic突变）见于散发性MTC患者大约65%。除外RET，MET与VEGFR2信号通路异常也与MTC的发生、发展密切相关[8]。
Cabozantinib抑制MTC相关的靶点：RET，MET与VEGFR2，在作用机制上有合理性。转移性MTC患者预后较差，5年与10年总生存率分别为25%和10%；MTC对传统化疗与放疗基本无效；虽然Vandetanib已经于2011年得到FDA批准用于治疗症状性或进展性晚期MTC患者，但是因显著延长QT间期，并会引起尖端扭转型室性心动过速或猝死，被FDA加了黑框警告。因此晚期MTC患者仍有巨大未满足的治疗需求。
Cabozantinib在晚期癌症患者（包括MTC）I期研究，于2011年7月发表于《临床肿瘤学杂志》[9]
研究设计：该研究为在经标准治疗失败的晚期癌症患者中进行的I期剂量爬坡研究；主要研究终点包括安全性、PK（药代动力学）以及确定MTD（最大耐受剂量）。次要终点包括：RECIST缓解、药效学等。因为在该研究进行的早期阶段就观察到该药对于MTC的显著疗效，因此该研究专门入组一个MTC队列。
结果：该研究入组85例患者，包括37例经过既往多线治疗的晚期MTC患者。在35例基线有可测量病灶的MTC患者，10例患者有确认的部分缓解（29%）；18例患者有不同程度的肿瘤缩小；另外，在接受治疗的37例MTC患者，15例患者有至少6个月的疾病稳定。在此I期研究良好结果的鼓舞下，开展了一项随机对照III期研究（EXAM）以确认Cabozantinib在晚期MTC患者的疗效与安全性。
Cabozantinib在进展性晚期MTC患者III期随机对照研究（EXAM），于2013年10月发表于《临床肿瘤学杂志》[8]
研究设计：该研究为双盲、随机、安慰剂对照III期研究；研究人群为有影像学记录进展的转移性MTC患者（要求患者在筛选前14个月内有影像学进展；这一点是与之前获批的Vandetanib在MTC患者III期研究的主要区别）。患者2:1随机分配至Cabozantinib组与安慰剂组。主要终点为PFS（独立影像学评估）；其他终点包括：肿瘤客观缓解率、OS以及安全性。
结果：从2008年9月到2011年2月，来自23个国家的330例患者2:1随机：219例进入Cabozantinib组、111例进入安慰剂组。相比安慰剂，Cabozantinib显著改善PFS：两组中位PFS分别为11.2个月和4.0个月（风险比为0.28；95% CI, 0.19 to 0.40；P<.001）；PFS的显著获益在各亚组均是一致的，包括年龄、既往TKI治疗和RET突变状态。两组ORR分别为28%和0%。接受Cabozantinib的患者中，RET突变阳性与阴性组 ORR是相似的，分别为32%和25%。OS在两组间没有统计学显著性差异（风险比, 0.98; 95% CI, 0.63 - 1.52）。
Cabozantinib常见相关AE为腹泻、手足综合征、体重减轻、食欲减退、恶心和疲劳；79%的患者有减量、65%的患者有药物暂停。因不良事件导致两组停药的比例分别为16%和8%。
基于III期研究EXAM卓越的结果，FDA于2012年11月29批准Cabozantinib用于治疗进展性晚期MTC患者；Cabozantinib是第二个被FDA批准用于晚期MTC的靶向治疗药物，并被FDA授予该药优先审评资格（Priority Review）[10]。
总结及展望：
Cabozantinib获得FDA批准的第一个适应症是晚期MTC（罕见病），此后Exelixis一直寄希望于扩大适应症；但是Cabozantinib在一项大型的前列腺癌III期临床研究（COMET-1, NCT01605227）中未能达到主要终点[11]，导致Exelixis的销售额遭受巨大损失，直接裁员70%。后来Exelixis公司孤注一掷，将所有希望押注在肾癌适应症上。由于Cabozantinib在晚期肾癌的卓越表现，在2016年2月Exelixis 和 法国Ipsen公司宣布今后将共同开发；由Ipsen公司负责在除外美国、加拿大以及日本的其他全球市场。Cabozantinib在晚期肾癌以及MTC（罕见病）取得了巨大的成功，目前在其他多个癌症类型也在积极的进行开发，包括肝癌、转移性结直肠癌等[12]；结果值得期待。
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责任编辑：Lilith
参考文献：
8.Elisei R, Schlumberger MJ, Muller SP, et al. Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3639-46.
9.Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW, et al: Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer.J Clin Oncol 29:2660-2666, 2011.
10.FDA Release, Nov 29 2016: FDA approves Cabozantinib in MTC.
11.Fay AP, Albiges L, Bellmunt J, et al. Current role of cabozantinib in metastatic castration-resistant prostate cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 15(2), 151–156 (2015).
12.NCT01908426, NCT02008383.
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