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黄鼎智教授：EGFR阳性伴共同突变肺癌治疗策略探索和思考

2022年02月07日

EGFR突变是非小细胞肺癌亚洲人群最常见的突变，EGFR-TKI的广泛应用极大改变了该类患者的治疗转归。而随着基因检测技术的应用，可以看到部分EGFR阳性非小细胞肺癌伴随共同突变，某些共突变可能与EGFR-TKI耐药密切相关，而联合治疗或可有助于解决这一耐药难题。【肿瘤资讯】特别邀请到黄鼎智教授，就EGFR共突变非小细胞肺癌的治疗探索的若干焦点问题和未来前景进行专访。

黄鼎智

肿瘤学博士主任医师博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院副院长
天津市抗癌协会秘书长
天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
天津市医疗健康学会肿瘤学专委会主任委员
ASCO AACR会员
《中国肿瘤临床》《 frontiers in oncology》编委

EGFR共突变是否常见

黄鼎智教授：EGFR阳性伴随共突变包含两种概念：第一，EGFR突变伴随着其他经典的驱动基因突变。因驱动基因大多数情况下是互斥的，所以不常见。例如EGFR合并ALK突变比例在0.24%-1.9%；第二，EGFR突变伴随其他突变相对来说比较常见，尤其是NGS技术的发展使得检测出的共突变越来越多。其中，部分共突变对肺癌的生物学行为有重要影响，也会对TKI的疗效有明显影响，而一些共突变可能仅仅是伴随而已。经过一线治疗无论是化疗还是靶向治疗以后，即进入后线治疗的患者共突变的频率更高，基因谱也更复杂。

共突变是否影响TKI单药治疗的效果

黄鼎智教授：基于既往多项研究结果来看至少部分共突变是影响单药TKI疗效的。其中代表性的研究包括张力教授团队2018年发表于JAMA Oncolology的研究和王洁教授团队的BENEFIT研究。这两个研究中报道的共突变数据比较一致。前一项研究中EGFR阳性伴随共突变的患者一线使用单药TKI的中位无进展生存期（PFS）是6.20个月，而未检出共突变的患者中位PFS为18.77个月。BENEFIT研究中伴随多驱动基因突变的患者中位PFS大约4个月，伴随TP53等抑癌基因突变的患者中位PFS为9.3个月。这两个人群综合起来分析，伴随共突变患者的中位PFS应在7个月左右。从这两个研究可以看出，EGFR阳性伴有共突变的患者，一线单药TKI的中位PFS大约在6~7个月。这两个研究很清晰地告诉我们，共突变确实会影响单药TKI的疗效。还有很多其他的回顾性研究以及小样本研究也报道了类似的结果。客观来讲，不是每一个共突变都会影响TKI的疗效，但某些共突变确实有影响。

三代EGFR TKI能否解决共突变的耐药问题

黄鼎智教授：目前三代EGFR-TKI已经广泛应用，那么三代TKI是否能更好地解决共突变对疗效造成的影响？很明确的一点是，在存在共突变的情况下，无论是一代、二代、还是三代TKI，都不能解决共突变带来疗效影响的问题。因为从机制上来说，共突变意味着存在除外EGFR通路以外的其他不同的通路、不同的靶点的突变，而目前所有的这些EGFR-TKI都是作用于EGFR通路，阻断不了其他共同突变通路，也就解决不了耐药的问题。如果是EGFR通路上的复合突变，EGFR TKI可能依然有很好的表现。

从证据上来讲，已有一些小样本的研究表明三代TKI不能解决共突变患者的耐药问题。2017年Nature Genetics发表了一项回顾性研究，41例接受奥希替尼治疗的患者在其治疗前检测了cfDNA，并发现无缓解者多有共突变，其中发现伴随CDK4/6突变或细胞周期通路改变的患者即使使用奥希替尼PFS仍显著缩短，只有0.7-1.5个月。尽管该研究样本量较小，但也提示和验证了三代EGFR-TKI不能解决EGFR通路以外的问题。

如何克服共突变带来的耐药？

黄鼎智教授：尽管指南目前并未把EGFR阳性合并共突变患者作为一个特定的群体做出专门的治疗推荐，但联合治疗策略可能是潜在的更优策略。

第一种选择是靶向联合靶向。主要针对存在可用药（drugable）的共突变靶点患者。比如EGFR突变伴随MET突变或扩增，EGFR-TKI的基础上联用MET抑制剂有可能进一步提高疗效，延长生存。2017年发表的一项研究纳入了既往接受过1~2线系统治疗，且既往治疗包含铂类化疗但未用过EGFR-TKI和MET抑制剂的EGFR突变晚期非鳞癌患者（Ⅲ期MARQUEE研究的探索性分析），以厄洛替尼联合MET抑制剂替凡替尼的中位PFS为13个月，而单用厄洛替尼的PFS只有7.5个月。但这种策略对共突变为undrugable靶点的患者是不可行的。

第二种选择是TKI靶向联合化疗。尽管既往化疗联合TKI的研究不少但绝大多数未分析共突变患者疗效。2020年WCLC大会报告了一项中国学者的研究，该研究排除了合并ALK、ROS1和MET这些共突变drugable的患者，纳入的是共突变undrugable的患者，包括PI3K、KRAS、TP53突变等等。结果发现有共突变的患者化疗+TKI优于单纯的TKI，中位PFS从5个月提高到10.8个月，而没有共突变的患者化疗+TKI对比单纯的TKI PFS无差异。提示化疗联合TKI对于有共突变的患者是一个具有潜力的方向，但不建议常规用于没有共突变的患者。王洁教授团队正在进行ACROSS1研究，纳入有共突变的患者，以化疗+阿美替尼对比阿美替尼，结果令人期待。

第三种选择是抗血管生成药物联合靶向药物。JO25567， NEJ026和RELAY等在内的众多研究都探索了A+T模式，虽然PFS获得提高，但OS都没有取得阳性的结果，而使不良反应增加。显然A+T模式并不适合常规开展，而单药TKI效果欠佳的共突变患者A+T模式可能具有优势。ACTIVE研究和RELAY研究表明，合并TP53突变的患者可能是A+T方案的优势人群。我们也在ALTER-L004研究中进行了相关的探索，ALTER-L004入组的是EGFR敏感突变人群，60例患者中29例有共突变，其中致病性共突变的患者是25例。在这25例患者中，安罗替尼联合埃克替尼的PFS为14.9个月，这一结果显著优于既往研究中单药TKI 6-7个月的PFS，颇具潜力。但最终能否转化为OS获益尚需进一步的观察和验证。目前我们启动了一项多中心的Ⅲ期随机研究，进一步对此类患者的最佳治疗模式进行探索和验证。

未来的探索

黄鼎智教授：在针对共突变人群进行治疗探索时，如下问题需要搞清楚。

第一，不同的人群应探索不同的治疗策略。如果共突变是undrugable，那么EGFR-TKI联合化疗或EGFR-TKI联合抗血管生成药物都值得探索。如果共突变是drugable，那就需要探索比较哪种治疗模式更好。比如对于EGFR突变合并MET突变的患者，是EGFR-TKI+MET抑制剂好？还是EGFR-TKI+化疗好？还是EGFR-TKI+抗血管生成药物好？并不清楚。此外，对于drugable的共突变，两种靶点药物是续贯策略好还是同时联合好？也是未来需要探索的问题。

第二，了解不同的共突变对TKI疗效的影响程度有何差别。我们看到，CDK4/6共突变和细胞周期共突变对奥希替尼的疗效影响巨大；我们也看到BENEFIT研究中，致癌基因共突变对TKI的疗效影响较大，而抑癌基因共突变对TKI疗效的影响小一些。哪些共突变基因中对疗效影响大，哪些影响小甚至可以忽略，仍然需要更多的探索。

第三，还需要从机制上探明联合治疗策略不同疗效的原因。例如伴随不同共突变患者应用EGFR-TKI联合抗血管生成的疗效更好的原因是什么？纯粹是因为一个非靶向、非选择性的治疗策略的叠加效应，还是某些共突变基因本身更有利于抗血管生成策略？目前这些机制都不明确，这些都有待未来去解答。

责任编辑：Nydia
排版编辑：tay