由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗需要关注最佳靶向治疗和最佳化疗强度，依据患者分子分型进行超选择，并充分考虑患者因素有助于将疗效最大化。此外，mCRC的维持和后线治疗策略也在不断优化。第128期十邑论坛将对mCRC的系统治疗证据进行总结和梳理。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
最佳靶向治疗
TRIBE2研究探索了三药化疗联合贝伐珠单抗的疗效。全面基因组测序显示大多数患者并无可靶向的基因异常。由于能够接受多线治疗的患者比例较低，故一线治疗疗效对患者生存具有重要影响。
对于微卫星稳定（MSS）患者的前线治疗方案，左侧RAS/BRAF野生型mCRC患者需选择抗EGFR单抗，其他患者应使用贝伐珠单抗治疗。对患者进行超选择有助于策略制定。VALENTINO研究对肿瘤位置和PRESSING panel（HER2扩增或突变，MET扩增，ALK/ROS1/NTRK和RET融合，PI3K/PTEN/Akt和MAPK通路活化突变）检测的少见基因异常的预测和预后作用进行事后分析，结果显示左侧CRC中，PRESSING阳性与阴性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有显著差异（图1）。
图1 VALENTINO研究事后分析
对基线血浆样本中14个基因进行基于扩增的图谱分析，并与肿瘤组织超深度测序结果进行比较，显示在接受抗EGFR抗体治疗的患者中，和RAS野生型患者相比，循环肿瘤DNA（ctDNA）RAS突变患者的PFS和OS显著更差（图2）。因此，基线血检可能有助于增加组织检测价值，以完善mCRC患者的分子超选择，从而优化基于抗EGFR抗体的治疗策略。
图2 VALENTINO事后分析
最佳化疗强度
低强度化疗多基于肿瘤外的因素进行选择，而非基于肿瘤惰性。对于低强度化疗的患者，卡培他滨+贝伐珠单抗是长期以来的循证学标准，而5-FU+EGFR抗体是左侧RAS/BRAF野生型肿瘤患者的治疗选择。
PANDA研究对比了FOLFOX或5-FU联合Panitumumab治疗RAS/BRAF野生型老年mCRC患者的疗效和安全性，结果显示两组客观反应率（ORR）分别是65% vs 57%，疾病控制率（DCR）分别是88% vs 86%，无非预期安全性事件发生，5-FU+Panitumumab组不良事件（AE）发生率更低，因此5-FU+Panitumumab可能是一种合理的治疗选择（图3）。
图3 PANDA研究PFS
早期研究证实TAS102联合贝伐珠单抗前景良好，安全性可控。基于TASCO-1研究结果，SOLSTICE研究纳入不适合接受标准奥沙利铂或伊立替康治疗双药方案治疗的患者，随机接受TAS102+贝伐珠单抗或卡培他滨+贝伐珠单抗治疗。然而分析显示TAS102+贝伐珠单抗的PFS并不优于卡培他滨+贝伐珠单抗，安全性与之前一致。
更高强度方案FOLFOXIRI的研究正在积极进行。一项荟萃分析收集5项临床研究患者数据，显示和接受双药+贝伐珠单抗治疗的患者相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗显著改善了患者的5年OS率（图4），PFS，ORR和R0切除均有优势，但毒性也相应增加。
图4 三药对比两药的meta分析OS
FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组患者具有更高的3~4级中性粒细胞减少，发热性粒细胞缺乏，腹泻和粘膜炎发生率。疗效和分子特征之间没有显著相关性，但右半结肠RAS突变患者似乎从FOLFOXIRI+贝伐珠单抗中获益更多。
VOLFI研究是一项对比FOLFOXIRI+Panitumumab和FOLFOXIRI一线治疗RAS野生型不可切除mCRC患者疗效的2期研究，主要终点是ORR。结果显示FOLFOXIRI+Panitumumab可显著提高ORR，并改善2次切除率。DEEPER研究对比了FOLFOXIRI+西妥昔单抗和FOLFOXIRI+贝伐珠单抗用于RAS野生型mCRC的疗效和安全性。结果显示FOLFOXIRI+西妥昔单抗在缓解深度方面显著优于FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，可为左侧肿瘤患者带来更深肿瘤退缩。随机3期TRIPLETE研究拟探索FOLFOXIRI+Panitumumab和FOLFOX+Panitumumab治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的疗效，目前已经完成患者入组。
维持治疗
在肿瘤退缩最显著时，应考虑手术根治的可能性。手术切除转移灶是获得长期生存的最佳治疗。接受手术治疗患者可参考ctDNA在Ⅱ~Ⅲ期CRC辅助治疗中的应用进行后续治疗方案选择。
经过4~6个月的联合治疗后，最合理的治疗是维持治疗。对于RAS野生型患者，氟尿嘧啶+贝伐珠单抗维持治疗优于不接受治疗。3期CAIRO 3研究和AIO KRK0207研究显示以贝伐珠单抗为基础的维持治疗是有效且耐受性良好的治疗策略。纳入AIO KRK0207，PRODIGE-9和SAKK-41/06三项研究进行汇总分析，结果显示尽管贝伐珠单抗维持治疗显著改善PFS，但绝对获益有限，亚组分析显示贝伐珠单抗维持治疗对RAS野生型患者具有不同效果。
MACRO2研究中，一线接受抗EGFR治疗患者接受抗EGFR单抗维持治疗，结果显示西妥昔单抗维持治疗不劣于联合用药。SAPPHIRE研究是日本一项2期研究，“入组RAS 野生型不可切除、晚期或复发性结直肠癌，符合条件的患者将接受 6 个周期的 mFOLFOX6 加帕尼单抗联合治疗，然后以 1:1 的比例随机分配到 mFOLFOX6 加帕尼单抗进一步治疗或停止 OXA 并接受 5-FU/LV 加帕尼单抗治疗”。主要终点9个月PFS率没有显著差异。VALENTINO研究证实Panitumumab单药维持治疗劣于Panitumumab+5-FU。PRODIGE28研究是一项对比西妥昔单抗维持和观察用于RAS野生型mCRC患者的随机2期研究，研究证实西妥昔单抗维持治疗组优于观察组。PANAMA研究结果证实抗EGFR维持治疗的可能性，Panitumumab+5-FU维持治疗是有效的选择。这些研究将改变mCRC患者的维持治疗模式，增加抗EGFR维持治疗新方式。
综合以上数据，最佳维持治疗方案为氟尿嘧啶+靶向治疗。目前mCRC的治疗模式为一线治疗后选择合适的维持治疗，在较长的肿瘤缓解时间后进展，仍可以引入一线治疗药物。
针对TRIBE和TRIBE2研究，患者接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的汇总研究分析显示和双药及其他治疗策略相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案再次引入的患者PFS较长（图5），但仅限于在一线治疗中获得缓解的患者。
图5 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案再次引入的PFS2
后线治疗
根据3期临床研究证据，目前的后线治疗选择包括瑞戈非尼和TAS102。一些新研究探索了抗EGFR再挑战治疗策略。液体活检指导抗EGFR单抗再挑战是目前的研究方向，启发了临床探索思路。对ctDNA RAS野生型患者进行抗EGFR再挑战的研究目前已取得一些结果，研究认为ctDNA指导的再挑战与基于临床的再挑战相比提高了ORR，使得ctDNA指导的再挑战成为临床选择，特别是RAS和EGFR未检测到突变的患者。PARERE研究显示基于ctDNA指导的再挑战使30%左右患者获得客观缓解。而多项研究显示TAS102+贝伐珠单抗在难治性mCRC中取得了令人鼓舞的结果，成为可行的后线治疗方案。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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