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【2022 ASCO GI】3年生存率前所未有，HIMALAYA研究开启肝癌一线双免治疗新纪元！

2022年01月24日

来源：医学论坛报

HIMALAYA研究是首个获得总生存期（OS）阳性结果的双免疫联合一线治疗不可切除的肝细胞癌的Ⅲ期研究：

·独特双免疫：创新性地使用单次高剂量Tremelimumab（CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），即STRIDE方案；

·生存长拖尾：三年生存率较对照组提高50%，STRIDE方案和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%；

·安全高耐受：STRIDE方案组3或4级不良反应发生率较对照组降低30%，两组分别为25.8%和36.9%；

度伐利尤单抗单药治疗获得了不劣于索拉非尼单药的OS，且安全性更优。

2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（2022 ASCO-GI）于1月20-22日隆重举办，拉开了新一年全球肿瘤学盛会的帷幕。本届ASCO-GI期间，一直备受业界关注的全球多中心Ⅲ期HIMALAYA研究数据在最新突破摘要（LBA）中重磅亮相。

研究发现，PD-L1单抗度伐利尤单抗（Durvalumab）联合CTLA-4单抗Tremelimumab（STRIDE方案）一线治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者显著改善患者生存，三年生存率高达30.7%，较对照组提高50%，且3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较对照组降低30%，未增加严重肝损伤和出血事件。作为首个且目前唯一的双免联合对比索拉非尼一线治疗HCC获得总生存（OS）阳性结果的研究，HIMALAYA研究成为HCC一线治疗的重要里程碑， STRIDE方案有望成为新的一线标准治疗选择。

为此，本报特邀复旦大学附属中山医院院长、中国科学院樊嘉院士和东方临床肿瘤学研究中心秦叔逵教授结合我国HCC治疗现状，解读HIMALAYA研究数据，展望STRIDE方案临床前景，指导后续努力方向。

樊嘉院士专访

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HCC疾病负担沉重，临床未尽之需显著

肝癌是一种具有高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤中分别位列第6位和第3位¹，在我国恶性肿瘤中分别位居第4位和第2位²。我国肝癌负担尤为庞大，2020年新发病例和死亡病例位居世界之首，分别占全球总数的45.6%和47.1%¹，严重威胁我国居民生命和健康。

HCC是原发性肝癌中最主要的病理亚型，占比75%～85%³。初诊晚期比例高、肿瘤异质性高、乙型肝炎病毒（HBV）阳性比例高、基础肝病背景复杂、预后差是我国HCC的突出特点。初诊可手术比例不足30%⁴，HCC总体5年生存率仅约为14%⁵，疗效亟待改善，临床治疗需求巨大。

免疫治疗优化晚期格局，一线治疗突破备受期待

由于我国HCC患者晚期比例高，有效的系统治疗成为这部分患者群体延长生存期的主要希望。2017年以来，晚期HCC系统治疗格局不断优化，选择不断丰富，疗效逐渐提高。免疫治疗中，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫联合治疗已成功跻身一线标准治疗之列。可以看到，ICIs正逐渐成为晚期HCC治疗的重要力量。

STRIDE方案创新性地在度伐利尤单抗基础上联用单次高剂量的tremelimumab具有独特的协同增效机制，该双免疫联合治疗在多个瘤种的探索都备受关注。HCC领域，STRIDE方案前期也已显示了不俗的实力。2020年1月，基于Study 22和HIMALAYA研究的部分数据，STRIDE方案已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予治疗HCC的“孤儿药”资格。因此，Ⅲ期HIMALAYA研究的主要终点结果一直备受业界期待。

突破后线免疫交叉阻力，STRIDE方案仍获显著生存获益

HIMALAYA是晚期HCC一线双免治疗中唯一获得OS阳性结果的大型III临床研究，共纳入1171例患者，按照1：1：1的比例随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗或索拉非尼治疗。

至数据截止时， STRIDE方案降低了22%的死亡风险（HR 0.78, 95%CI 0.65-0.93），中位OS为16.4个月，而索拉非尼单药中位OS为13.8个月。STRIDE方案组3年时仍有30.7%的患者存活，较索拉非尼单药组（20.2%）提高了50%。必须要注意的是，索拉非尼组患者有近22.9%的患者后续接受了免疫治疗。在客观缓解率（ORR）方面，STRIDE方案组ORR较对照组提高了3倍（20.1% vs 5.1%），中位缓解持续时间长达22.3个月。STRIDE方案给患者带来了获得了持久的免疫应答、长久的生存获益，具有免疫治疗独有的长拖尾效应。

安全性方面，STRIDE方案的表现令人惊喜，研究未发现新的安全性信号，3级或4级TRAE发生率仅25.8%（索拉非尼组36.9%），未增加严重肝毒性和出血风险，打破了对于双免疫治疗毒性大的刻板印象。HIMALAYA独特的剂量方案可以帮助患者在治疗不良反应最小的前提下获得长期生存。

除STRIDE方案外，度伐利尤单抗单药治疗也获得了不劣于索拉非尼的OS获益（HR 0.86，96%CI 0.73-1.03，非劣效界值1.08），中位OS为16.6个月。同样的，度伐利尤单抗单药治疗患者的耐受性也优于索拉非尼，也不失为晚期HCC患者有效治疗的选择之一。

“双免”实力可鉴，改变实践可期：STRIDE有望成为HCC一线治疗新标准

HIMALAYA研究的成功，代表双免联合治疗首次在HCC一线治疗领域实现了突破，开启了新的里程。我国是肝癌大国，要达成《“健康中国 2030”规划纲要》中将肝癌 5 年生存率提高15%的目标，我们仍然任重而道远。HCC系统治疗的进步需要研究者、药企和社会多方力量的接续努力，需要新的药物、新的方案、新的研究数据不断为治疗格局提供有益的支持，为患者带去新的获益希望。

期待STRIDE方案能够丰富晚期HCC一线标准治疗选择，也期待其继续在HCC更广泛的应用时机（如转化治疗、围术期治疗）、更多样的联合方式（比如联合抗血管生成靶向药物、联合介入治疗等）探索中深挖价值、释放潜力，造福更多患者生命！

秦叔逵教授专访

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攻坚“中国特色”瘤种领域，STIRDE“大步迈入”免疫治疗新时代

我国的HCC具有显著“中国特色”，不仅在发病和死亡病例数量上均占据了全球的“半壁江山”，且在病因、肿瘤生物学行为、临床表现、治疗选择及预后转归方面，都与欧美国家及日本存在明显差异。HCC起病隐匿，且我国多数患者存在基础肝病，导致早诊困难，肿瘤往往进展迅速，治疗棘手，预后差。晚期HCC 5年生存率不到5%⁴，疗效亟待改善。

近年来，随着靶向和免疫治疗药物的蓬勃发展，HCC系统治疗也迎来了不断突破。2021年10月15日，阿斯利康公司已宣布HIMALAYA研究达到主要终点，与索拉非尼一线标准治疗相比，“STIRDE方案带来了具有统计学和临床双重意义的OS显著改善，成为首个且目前唯一的双免联合对比索拉非尼一线治疗HCC获得OS阳性结果的研究，刷新了HCC一线免疫治疗探索史。

亚组数据亮眼，STIRDE方案彰显普适价值

从本届ASCO-GI中公布的HIMALAYA研究数据中我们看到，“STRIDE方案不仅在整体人群中疗效出色，在亚组分析当中也观察到了一致性获益。其中，在亚洲人群和HBV亚组的数据尤为亮眼。从亚组分析数据可以看到，STRIDE方案使得亚洲（除日本以外）患者死亡风险降低了29%（HR 0.71，95%CI 0.54-0.92），HBV阳性患者死亡风险降低了34%（HR 0.64， 95%CI 0.48-0.86）。在安全性方面，联合用药组25.8%的患者经历了3级或4级TRAE，低于索拉非尼单药组（36.9%），此外，联合用药未增加严重肝损伤的发生率，且未发现出血事件的发生。这就大大提升了该研究结果对中国临床实践的循证参考价值，也很好地回答了我们迫切关注的鉴于中国HCC患者异质性而可能导致的方案疗效和安全性差异问题。

独特协同机制，再证不凡实力

STRIDE方案的出色疗效表现得益于两者联合的独特协同增效作用机制。度伐利尤单抗可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，激发和增强抗肿瘤T细胞活性，阻断肿瘤免疫逃逸，并释放被抑制的免疫反应；而Tremelimumab通过结合表达于活化T细胞表面的CTLA-4蛋白，强效阻断CTLA-4的活性、促进T细胞活化、启动肿瘤免疫反应和促进肿瘤细胞死亡。

HIMALAYA研究设计独具匠心，创新性地将单次高剂量的Tremelimumab作为“雷管”与作为“炸药包”的度伐利尤单抗联用，一次性用药强烈地引爆后者，高效地刺激T细胞克隆，并解除T细胞的免疫抑制状态，有助于增强患者自身免疫系统对HCC产生反应，促使效应T细胞迅速杀伤肿瘤细胞，在尽量减少毒副作用的情况下最大限度地改善患者长期生存。

PD-L1单抗与CTLA-4单抗协同机制

拓展探索边界，深挖更多潜力

尽管目前晚期HCC一线标准治疗已有了较丰富的选择，但我国患者基数庞大，仍存在明显的未被满足的临床需求。HIMALAYA研究中，STRIDE方案不仅显著优效于索拉非尼标准治疗，且总体安全性和耐受性良好，为晚期HCC患者带来新的治疗选择；同时，亚洲人群以及HBV阳性亚组数据尤为出色，进一步确证了该方案在中国HCC患者中的价值。

我们殷切期待，STRIDE方案能够成为HCC新的一线标准治疗，为丰富临床选择、优化治疗格局、满足患者需求注入新的积极力量！期待STRIDE方案在Ⅲb期HIMALAYA研究的扩展人群中继续取得佳绩，再传佳音！

研究设计

研究主要终点是STRIDE方案对比索拉非尼单药组的总生存期。关键次要研究终点包括度伐利尤单抗单药对比索拉非尼OS的非劣效性。其他次要终点包括无进展生存期、客观缓解率（ORR，RESIST v1.1），缓解持续时间（DoR）以及安全性。详细研究设计见下图。

患者基线特征：

后续抗肿瘤治疗

STRIDE方案组和索拉非尼组接受后续抗肿瘤治疗的比例分别为40.7%和45%。其中索拉非尼组中22.9%的患者后续接受了免疫治疗。

参考文献

1.Sung H,et al.CA Cancer J Clin，2021，71(3):209-249.

2.Zhou M, et al. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158.

3.Bray F, et al. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.

4.Chen W, et al. CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

5.Allemani C, et al. Lancet, 2018, 391(10125): 1023-1075.

责任编辑：肿瘤资讯-jo
排版编辑：肿瘤资讯-shirley