结直肠癌(CRC)是常见的恶性肿瘤之一，是癌症死亡的第二大原因。目前指南认为抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗是转移性结直肠癌患者的一线治疗选择。贝伐珠单抗治疗可诱发高血压，其发病机制尚不清楚。
近日，一篇发表在国际知名学术期刊Cancer Treatment Reviews的综述1整合了数项贝伐珠单抗相关性回顾性分析，该研究发现在贝伐珠单抗诱导高血压（HTN）的患者中，无进展生存期和总生存期更佳。然而，贝伐珠单抗相关HTN是否可以作为晚期CRC患者的预测和预后因素？【肿瘤资讯】邀您一探究竟！
研究背景
结直肠癌(CRC)是常见的恶性肿瘤之一，是癌症死亡的第二大原因。转移性疾病患者有多种治疗选择，大多数指南认为抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗（单药化疗、二联或三联）可能是一线治疗选择。
贝伐珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，以血管内皮生长因子(VEGF)-a为靶点，可阻断其与酪氨酸激酶VEGF受体的结合过程。VEGF诱导血管内皮细胞增殖和迁移，促进肿瘤血管生成，增强血管通透性，诱导多种粘附分子表达，同时发挥促进有丝分裂作用。
高血压（HTN）是抗血管生成治疗的常见不良反应，通常采取抗高血压的标准管理方案进行处理。贝伐珠单抗诱导HTN的发病机制尚不清楚，但Syrigos KN等人研究表明，可能是由于一氧化氮合酶受到抑制导致外周血管阻力增加，进而导致一氧化氮水平降低和血管收缩。
先前研究已观察到治疗中出现的HTN对贝伐珠单抗治疗患者的预后作用；然而，生存结局表明，在发生贝伐珠单抗诱导HTN的患者亚组中，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)更佳。于是研究者提出假设：贝伐珠单抗相关HTN可能代表晚期CRC患者的预测和预后生物标志物。
本研究对2项化疗联合贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌患者前期治疗的前瞻性随机试验进行了汇总、事后分析，以评价贝伐珠单抗诱导的HTN的预后和预测价值。与此同时，研究者对已有文献进行了系统综述，以便于本次研究结果置于现有正确证据的背景。
研究方法
TRIBE和TRIBE2试验设计
TRIBE和TRIBE2是两项随机、III期、开放性、多中心试验，共涉及1187例一线全身治疗的初始不可切除mCRC患者。在TRIBE试验中，508例患者以1:1的比例随机接受FOLFIRI/贝伐珠单抗或FOLFOXIRI/贝伐珠单抗；在TRIBE2试验中，679例患者以1:1的比例随机接受FOLFOX/贝伐珠单抗，若疾病进展(PD)则接受FOLFIRI/贝伐珠单抗或FOLFOXIRI/贝伐珠单抗，在PD后重新引入相同的药物。上述治疗在TRIBE中最多给药12个周期，TRIBE2中最多给药8个周期，随后给予5-氟尿嘧啶＋贝伐珠单抗，直至PD、出现不可接受的不良事件或撤回知情同意情况。
在本分析中，共有1175例患者被纳入调整后的安全性人群，TRIBE中FOLFOXIRI/贝伐珠单抗组586例(49.9%)，TRIBE2中双联/贝伐珠单抗组589例(50.1%)（其中，254例被分配至FOLFIRI/贝伐珠单抗组，335例被分配至FOLFOX/贝伐珠单抗组）。
汇总分析：将III期TRIBE研究（FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗vs.FOLFIRI）与TRIBE-2研究（FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗vs.FOLFOX + 贝伐珠单抗）预设的入组患者进行比较。通过使用Cox回归模型评估HTN与生存结局之间的相关性，并考虑治疗期间HTN发作的时间依赖性。
文献系统性综述：从2009年至2016年发表的14项回顾性分析2-15中整理收集的数据证实贝伐珠单抗诱导的HTN与治疗疗效之间的相关性，并详细记录以下数据：研究类型、总患者人数、治疗线数、主要化疗药物、贝伐珠单抗治疗的剂量和时间表、评价HTN的标准、基线HTN的年龄百分比、永恒的时间偏移校正（是/否；如果是：校正类型，例如界标分析或时间依赖性分析）、贝伐珠单抗诱导HTN的患者人数、有或无HTN患者的结局（OS、PFS和总缓解率(ORR)）。
结果
58%文献报告了无进展生存期(PFS)的分析和54%文献报告了总生存期(OS)数据的分析，表明贝伐珠单抗诱导HTN对预后有积极影响。4项研究(28%)纳入了永恒的时间偏倚。
在TRIBE和TRIBE-2研究人群(N = 1175)中，发生≥一线贝伐珠单抗给药期间的G2 HTN显示中位PFS（14.7个月vs 10.3个月，p < 0.001）和中位OS（31.7个月对比24.2个月，p < 0.001) 更长。
高血压可作为TRIBE和TRIBE2研究的预后变量
在调整后的安全性人群中纳入的1175例患者中，224例(19%)发生了≥G2 HTN。至发生≥G2 HTN的中位时间为65天。治疗期间发生≥G2 HTN的患者报告PFS（中位PFS：14.7个月 vs 10.3个月，HR 0.70；95%CI 0.60–0.81；p < 0.001）和OS（中位OS：31.7个月 vs 24.2个月）延长（图1.在TRIBE和TRIBE2试验中贝伐珠单抗治疗期间发生≥G2高血压的患者与未发生的患者的无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线）。
图1.在TRIBE和TRIBE2试验中贝伐珠单抗治疗期间发生≥G2高血压的患者与未发生的患者的无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线
A．患者无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
B．患者总生存期的Kaplan-Meier曲线
在时间依赖性相关分析时，OS方面报告了显著差异(p = 0.003)，而PFS方面未报告统计学显著差异(p = 0.317)（图2A和2B）。
图2.借助Simon和Makuch的方案：在TRIBE和TRIBE2试验中贝伐珠单抗治疗期间发生≥G2高血压的患者与未发生高血压的患者进行无进展生存期和总生存期的时间依赖性分析
A．患者无进展生存期的时间依赖性分析
B．患者总生存期的时间依赖性分析
在将≥G2 HTN作为时间因变量、基线预后因素和治疗组的多变量模型中，证实了≥G2 HTN与OS的显著相关性(HR 0.78；95%CI 0.64-0.95；p = 0.011)（表1. 总生存期的单变量和多变量分析）。
表1. 总生存期的单变量和多变量分析
值得注意的是，当比较具有≥G2 HTN病史的患者亚组(N = 296，25%)与不具有HTN病史的患者亚组(N = 731，62%)时，未显示PFS或OS差异（PFS的HR为1.01[95%CI 0.88–1.17；p = 0.86]，OS的HR为1.02[95%CI 0.87–1.20；p = 0.78]）。
相反，与从未发生≥G2 HTN的患者相比，初始无HTN而在治疗期间发生≥G2 HTN的患者(N = 148，13%)获得了更长的PFS(HR 0.66[95%CI 0.54-0.80；p < 0.001])和OS(HR 0.62[95%CI 0.49-0.78；p < 0.001])（图3.TRIBE和TRIBE2试验中贝伐珠单抗治疗期间既存高血压患者、从未发生≥G2高血压患者和初始无高血压但随后发生≥G2高血压患者的无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线)。
图3. TRIBE和TRIBE2试验中贝伐珠单抗治疗期间既存高血压患者、从未发生≥G2高血压患者和初始无高血压但随后发生≥G2高血压患者的无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线
A．患者无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
B．患者总生存期的Kaplan-Meier曲线
研究者对2009年至2016年发表的14项对在临床试验或临床实践中接受治疗的患者文献进行回顾性分析（图4.文献系统综述的流程图）。
图4.文献系统综述的流程图
10项研究纳入了在一线治疗中接受贝伐珠单抗治疗的患者，而4项研究纳入了不考虑既往治疗的患者。
贝伐珠单抗与单药或双联或三联化疗方案联合给药，给药剂量分别为2.5 mg/kg每周一次、5 mg/kg每两周一次、7.5 mg/kg每三周一次。7项研究(50%)在开始抗血管生成治疗前对有HTN病史的患者进行了分层；大多数试验排除了不受控制的高血压患者，仍纳入符合条件的有HTN病史患者比例为24%-54%。贝伐珠单抗诱导的HTN发病临界点为1级(36%)或2级(50%)。治疗期间发生HTN的受试者比例范围为16%-56%（表2. 14项合格研究的特征总结【一】），表3. 14项合格研究的特征总结【二】）。
表2. 14项合格研究的特征总结【一】
表3. 14项合格研究的特征总结【二】
缓解和生存结局的报告在各研究之间大为不同：12项(86%)报告了PFS结果，13项(93%)报告了OS结果，7项(50%)报告了ORR结果。其中，仅6项研究(43%)报告了PFS、OS和ORR结果。
在评估PFS的12项研究中，7项(58%)在贝伐珠单抗诱导的HTN组中观察到统计学显著优势；仅3项(43%)校正了永恒的时间偏倚。在评估OS结局的13项研究中，7篇(54%)强调了统计学显著优势，两项研究(28%)纠正了永恒时间偏倚的分析。
结论
贝伐珠单抗在mCRC一线治疗期间诱导的HTN是独立的预后因素。临床结局的相关性分析显示贝伐珠单抗的毒性反应为时间依赖性变量。
讨论
根据入组TRIBE和TRIBE2的1175例患者的汇总分析，标准一线双联和三联治疗期间发生贝伐珠单抗诱导的HTN与OS延长相关。
对于接受贝伐珠单抗治疗时血压正常的患者，在基线水平HTN不可作为评价指标，仅可用于治疗期间，因此作为贝伐珠单抗治疗获益的潜在预测因素存在明显局限性。
文献系统综述发现，大多数现有研究(72%)未将HTN归为时间依赖性事件，忽略了由于长期暴露于贝伐珠单抗的患者更可能发生贝伐珠单抗诱导的HTN这一事实，因此导致明显的时间治疗偏倚，即永恒的时间偏倚。
这些结果可指导在转移性结直肠癌患者的抗血管生成连续治疗中同时进行有效的抗HTN治疗。
1.Lombardi,Pasquale et al. Bevacizumab-induced hypertension as a predictor of clinical outcome in metastatic colorectal cancer: An individual patient data-based pooled analysis of two randomized studies and a systematic review of the literature.” Cancer treatment reviews, vol. 103 102326. 23 Dec. 2021, doi:10.1016/j.ctrv.2021.102326
2.Ryanne Wu R, Lindenberg PA, Slack R, et al. Evaluation of hypertension as a marker of bevacizumab efficacy. J Gastroint Cancer 2009;40 (3-4):101–8. https://doi.org/10.1007/s12029-009-9104-9.
3.Scartozzi M, Galizia E, Chiorrini S, et al. Arterial hypertension correlates with clinical outcome in colorectal cancer patients treated with first-line bevacizumab. Ann Oncol 2009;20(2):227–30. https://doi. org/10.1093/annonc/mdn637.
4.De Stefano A, Carlomagno C, Pepe S, et al.Bevacizumab-related arterial hypertension as a predictive marker in metastatic colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68(5):1207–13. https://doi.org/10.1007/s00280-011-1604-1.
5.Mir O, Coriat R, Cabanes L, et al. An Observational Study of Bevacizumab-Induced Hypertension as a Clinical Biomarker of Antitumor Activity. Oncologist 2011;16(9):1325–32. https://doi.org/10.1634/ theoncologist.2010-0002.
6.Osterlund ¨P, Soveri L-M, Isoniemi H, et al. Hypertension and overall survival in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab containing chemotherapy. Br J Cancer 2011;104(4):599–604. https://doi.org/ 10.1038/bjc.2011.2.
7.Horinouchi Y, Sakurada T, Nakamura T, et al. Hypertension as a predictive factor of effect of bevacizumab in treatment of colorectal cancer血圧上昇を指標としたベバシズマブ投与結腸・直腸がん患者の効 果予測に関する検討. Yakugaku Zasshi 2011;131(8):1251–7. https://doi.org/ 10.1248/yakushi.131.1251.
8.Dewdney A, Cunningham D, Barbachano Y, et al. Correlation of bevacizumab induced hypertension and outcome in the BOXER study, a phase II study of capecitabine, oxaliplatin (CAPOX) plus bevacizumab as peri-operative treatment in 45 patients with poor-risk colorectal liver-only metastases unsuitable fo. Br J Cancer 2012. https://doi.org/10.1038/bjc.2012.152.
9.Budai B, Nagy T, Lang ´I, et al. The use of high dose d, l-leucovorin in first-line bevacizumab+mFOLFIRI treatment of patients with metastatic colorectal cancer may enhance the antiangiogenic effect of bevacizumab. Angiogenesis 2013;16(1): 113–21. https://doi.org/10.1007/s10456-012-9303-z.
10.Hurwitz HI, Douglas PS, Middleton JP, et al. Analysis of Early Hypertension and Clinical Outcome With Bevacizumab: Results From Seven Phase III Studies. Oncologist 2013;18(3):273–80. https://doi.org/ 10.1634/theoncologist.2012-0339.
11.Morita S, Uehara K, Nakayama G, et al. Association between bevacizumab-related hypertension and vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(2):405–11. https://doi. org/10.1007/s00280-012-2028-2.
12.Tahover E, Uziely B, Salah A, et al. Hypertension as a predictive biomarker in bevacizumab treatment for colorectal cancer patients. Med Oncol 2013;30(1). https://doi.org/10.1007/s12032-012-0327-4.
13.Khoja L, Kumaran G, Zee YK, et al. Evaluation of hypertension and proteinuria as markers of efficacy in antiangiogenic therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Gastroenterol 2014;48(5):430–4. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3182a8804c.
14.Feliu J, Salud A, Safont MJ, et al. Correlation of hypertension and proteinuria with outcome in elderly bevacizumab-treated patients with metastatic colorectal cancer. PLoS ONE 2015;10(1):e0116527. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0116527.
15.Dionísio de Sousa IJ, Ferreira J, Rodrigues J, et al. Association between bevacizumab-related hypertension and response to treatment in patients with metastatic colorectal cancer. ESMO Open 2016;1(3):e000045. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2016-000045.
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley
苏公网安备32059002004080号
