背景介绍
在全球范围内，肺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率高居首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占绝大多数(80％)，表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是主要的驱动基因之一，其中19 外显子缺失突变(19Del) 及21 外显子L858R 点突变(共占EGFR 突变的85% ~ 90%) 对EGFR抑制剂(TKIs) 的应答率较高。在精准治疗时代，随着检测技术的提升，越来越多EGFR突变类型被识别，包括EGFR Exon 20ins（EGFR ex20ins）突变以及G719X、S768I和L861Q等点突变，EGFR ex20ins突变目前被认为是继19Del、L858R 点突变之后的第三大突变，发病率在EGFR阳性NSCLC患者中占4%~12％，在所有NSCLC患者中大约占2％。大多数EGFR ex20ins突变转移性NSCLC (mNSCLC)患者一线接受含铂化疗，但通常在6个月内发生疾病进展 (PD)。阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼等EGFR TKI无论单药或联合治疗EGFR ex20ins突变mNSCLC患者均疗效有限，患者缓解率约为10%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 1-3个月。免疫检查点抑制剂单药或与化疗联合治疗，患者缓解率为 0-25%，mPFS为2-3个月。多西他赛常用作 NSCLC 的二线治疗，在铂类治疗后PD的mNSCLC（未指定突变）患者中缓解率为14%，中位缓解持续时间 (DoR) 为 5.6-6.2个月，mPFS 为3个月[1]。总体而言，EGFR ex20ins突变对传统化疗、1-2代EGFR TKI并不敏感，近年来，针对上述患者开展的靶向治疗取得了重大进展，以下就最新进展进行阐述。
治疗进展
波齐替尼
波齐替尼可以与EGFR和HER2共价结合，并且能够抑制携带EGFR经典突变、T790M突变以及HER2高表达NSCLC细胞株生长。在40例可评估EGFR ex20ins突变患者中，8周未确认的客观缓解率（ORR）为58%（23/40），既往接受过TKI治疗患者的ORR为62%（8/13），最常见的治疗相关不良事件是皮疹和腹泻，60%患者经历了3级毒性，45%需要减量治疗。在此研究基础上，随后开展了一项多中心、Ⅱ期ZENITH20临床研究，遗憾的是，该研究结果显示，波齐替尼对EGFR ex20ins突变临床抗肿瘤活性相对有限，在115例中位治疗线数为2的EGFR ex20ins突变患者中，ORR为15%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，皮肤和胃肠道毒性的发生率很高，65%的患者需要减量治疗。目前，ZENITH20临床试验正在探索新的替代给药策略，如8 mg每日2次，期待后续结果公布[2]。
奥希替尼
奥希替尼是第一个获批的三代EGFR TKI，对del19、L858R、T790M和G719等激活突变均敏感，奥希替尼对于EGFR ex20ins突变NSCLC疗效的研究也在开展中。ECOG-ACRIN EA5162是一项前瞻性、Ⅱ期临床研究，旨在评估奥希替尼160 mg（两倍批准剂量）每日治疗对于经治EGFR ex20ins突变NSCLC的临床疗效。
尽管尚未达到主要研究终点，ECOG-ACRINEA5162初步结果显示，在17例可评估患者中，有3例证实PR，1例未证实缓解，1例完全缓解（CR）。ORR为24%（4/17），中位PFS为9.6个月。与每日80 mg治疗剂量相比，160 mg奥希替尼治疗腹泻（76%）、乏力（67%）和痤疮样皮疹（38%）发生率更高，但未观察到3级胃肠道或皮肤毒性反应。基于上述结果，研究者计划扩大EA51621研究，进一步研究奥希替尼160 mg在更大样本EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的作用[2]。
CLN-081 （TAS6417）
TAS6417是由日本Taiho Pharmaceutical开发的新型EGFR TKI，共价结合于C797残基，选择性抑制EGFR ex20ins突变。目前正在开展Ⅰ/Ⅱa期临床试验，来自前17例EGFRins20患者的早期数据显示，未确认的ORR为35%，疾病控制率为100%[2]。
BDTX-189
BDTX-189是一个不可逆、选择性抑制ERBB非经典突变的TKI，临床前研究显示，BDTX-189对于EGFR和HER2 20ins突变以及胞外结构域突变均有抑制作用，目前正在开展Ⅰ期临床试验[2]。
Amivantamab
Amivantamab是一种EGFR/c-Met双抗，前期研究显示，Amivantamab对于携带不同EGFR突变晚期NSCLC显示出显著抗肿瘤疗效和安全性。在临床I/II期研究中，单药用于含铂化疗及其它系统性疗法经治EGFR Exon 20ins患者，ORR为40%（32/81），中位DoR为11.1个月，中位PFS和OS分别为8.3和22.8个月。86%患者出现皮疹，有4%为3级皮疹，其他常见的治疗相关不良事件是输注相关反应（66%，有3%≥3级，主要是第一次输注）和甲沟炎（42%），但总体治疗相关的3级事件只有16%。目前Amivantamab已获美国FDA批准上市[2-3]。
尽管TKI和EGFR靶向抗体单药治疗相关临床研究在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中广泛开展，二者联合用药仍然是有潜力的。EGFR单抗，一直以来单药治疗EGFR TKI敏感的EGFR突变NSCLC不尽人意，而且对EGFR ex20ins突变疗效也差强人意。目前正在研究的抗体-TKI联合包括西妥昔单抗、necitumumab和Amivantamab与多种第二代和第三代EGFR TKI的联合，期待后续研究结果的公布[2]。
莫博赛替尼（Mobocertinib）
莫博赛替尼是全球首个强效的、口服的、不可逆TKI，特异性靶向读码框内EGFR ex20ins突变 NSCLC，已在美国获批用于治疗接受含铂化疗治疗中或治疗后疾病进展的EGFR ex20ins突变的局部进展或转移性NSCLC患者。正在进行的 1/2期临床试验中，其推荐的2期剂量确定为160mg每日一次。在 1/2 期剂量递增、扩展阶段，28名EGFR ex20ins突变的NSCLC 患者以每日160 mg的剂量接受治疗，截至2020年1月27日，研究者评估的确认客观缓解率 (ORR) 为43%，mDoR为13.9个月，mPFS为7.3个月[1]。
基于以上结果进一步开展了一个延展队列 (EXCLAIM)，此处报告 1/2 期剂量递增、扩展阶段及EXCLAIM 延展队列中含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC 患者（PPP 队列）接受莫博赛替尼160 mg每日一次的初步治疗结果。
莫博赛替尼（Mobocertinib）在含铂化疗经治的EGFR Exon 20ins突变转移性非小细胞肺癌患者中的治疗结果和安全性[1]
一项1/2期开放标签非随机临床试验
这项3 部分、开放标签，包含1/2 期非随机临床试验剂量递增、剂量扩展队列（美国 28个研究中心）和一个单臂延展队列（EXCLAIM；亚洲、欧洲和北美共40个研究中心）于 2016年6月至2020年11月（数据截止日期）期间开展。主要分析人群是含铂化疗经治的患者（PPP）队列和 EXCLAIM 队列。PPP 队列包括剂量递增队列(n = 6)、剂量扩展队列(n = 22) 和 EXCLAIM队列(n = 86)中含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC患者共计114名，接受莫博赛替尼160 mg，每日一次。EXCLAIM 队列包括 96 名既往接受过治疗的EGFR ex20ins突变mNSCLC 患者（10名患者未经铂类化疗，因此被排除在 PPP 队列之外）（图1）。
图1 莫博赛替尼在EGFR ex20ins突变mNSCLC患者开展的1/2期研究及EXCLAIM患者队列
· 结果
患者
2016 年 6 月 8 日至 2020 年 11 月 1 日， PPP 和 EXCLAIM 队列中的人口统计学和基线特征相似（表1)，在 PPP 队列中，既往有系统性抗癌方案数的中位数为 2，在 EXCLAIM 队列中为 1。大约三分之一（40人 [35%] 和 33 人[34%]）的患者有基线脑转移。
表1 患者人口统计学和基线特征
95 名患者中，发现32种不同的EGFR ex20ins亚型，最常见的EGFR ex20ins突变是 V769_D770insASV（ASV，25例）、D770_N771insSVD（SVD，13例）和 H773_V774insNPH（NPH，9 例），在PPP 队列患者中总共占41%。48名患者 (42%) 为其它29 种突变率较低的EGFRex20ins亚型。大多数患者（74%；70/95）为loop环近端插入突变（位置 767-772），25%的患者（24/95）为loop 环远端插入突变（位置 773-775）和 1 名患者（1%；1/95）在 C 螺旋内插入了FQEA突变(A763_Y764insFQEA)。
· 疗效
PPP队列
IRC 评估的确认ORR 为 28%（95% CI，20%-37%），研究者评估的确认ORR 为 35%（95% CI，26%-45%；表2），IRC评估的DCR为78%（95% CI，69%-85%）。 IRC 评估96名患者 (84%)和基线相比靶病灶直径总和有所减少（图2A），IRC 评估的中位起效时间为1.9 个月（95% CI，1.8-3.6；图2B），中位DoR为 17.5 个月（95% CI，7.4-20.3；图 2C）。在数据截止时，65 名患者 (57%) 发生 IRC 评估的疾病进展或死亡事件，中位 PFS 为 7.3 个月 (95% CI, 5.5-9.2，图3)。研究者评估的中位 PFS 为 7.3 个月（95% CI，5.6-8.8）。中位 OS 为24.0个月（95% CI，14.6-28.8；图 2D)。
表2 莫博赛替尼的抗肿瘤活性
图2 莫博赛替尼在含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC 患者中的疗效（PPP 队列）
图3 PPP队列PFS（IRC评估）
在所有预先设定的患者亚组中都观察到应答（图4），亚组之间的 ORR 没有显著差异。IRC 确认的 ORR 分别为：接受和未接受过免疫治疗的患者分别为24%（95% CI，13%-39%）和31%（95% CI，20%-43%）；接受和未接受过 EGFR TKI 治疗的患者分别为21% (95% CI, 8%-40%) 和31% (95% CI, 21%-42%)；以及基线有和没有脑转移的患者分别为18%(95%CI,7%-33%) 和34%(95%CI, 23%-46%)。
图4 PPP队列各亚组患者ORR森林图（IRC评估）
ASV、SVD 或 NPH常见突变亚型患者中IRC评估确认的 ORR为 32%（95% CI，19%-47%），突变率较低亚型患者的ORR为 25%（95% CI，14%-40%），ASV、SVD 或 NPH常见突变亚型患者IRC 评估的中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI，5.4-14.6），突变率较低亚型患者的中位 PFS为 7.3 个月（95% CI，3.7-10.8）。无论插入突变发生在近环或远环位置，有效率相似，IRC 评估确认的 ORR 分别为 29%（95% CI，18%-41%）和 25%（95%，10%-47%）。1 名FQEA C螺旋插入突变的患者有确认的部分应答。
EXCLAIM 队列
EXCLAIM 队列中IRC 评估确认的 ORR 为 25%（95% CI，17%-35%），研究者评估为 32%（95% CI，23%-43%）（表 2）。IRC 评估确认的中位应答时间为 1.9（95% CI，1.8-3.6）个月，中位 DoR 未达到（95% CI，5.6 个月至不可估计），中位 PFS 为 7.3 (95% CI, 5.5-9.1) 个月，未达到中位 OS。EXCLAIM 队列的亚组分析结果与 PPP 队列相似。研究者评估有38%（22/58）的患者和 68%（17/25）基线脑转移的患者疾病进展时，大脑是第一个发生进展的部位。研究者评估发生颅内首次进展的患者中位治疗时间为 1.6（95% CI，-0.2-6.7）个月，发生颅外首次进展的患者为 0.1（95% CI，-1.0-10.0）个月。约 23% 的患者（5/22）在颅内出现首次进展后，继续使用莫博赛替尼治疗3个月或更长时间。
· 安全性
PPP 和 EXCLAIM 队列中最常见的治疗相关任何级别AE是腹泻和皮疹（表3）。超过10%的患者报告的唯一3 /4级治疗相关AE是腹泻。大多数胃肠道和皮肤事件为1-2 级，均可通过支持治疗、剂量调整和/或停药进行管理。
表3 EXCLAIM 和 PPP 队列中报告发生≥10% 任何级别或≥3% 3级或以上级别的安全性概述和治疗相关不良事件 (AE)
· 结论
在这项 1/2 期开放标签非随机临床试验中，莫博赛替尼是全球首个，口服的EGFR TKI，每日一次，特异性靶向EGFR ex20ins突变靶点，在含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC患者中观察到疗效，各种EGFR ex20ins突变亚型中有确认的有效，AE可管理且与其他 EGFR TKI的安全性一致；EXCLAIM 队列中的抗肿瘤活性和安全性结果与上述研究相似，从中也看到NSCLC 症状评分改善和全球健康状况/QOL 评分稳定。莫博赛替尼在既往接受过治疗的EGFR ex20ins突变mNSCLC患者中显示出良好的风险收益比，并且可以作为该患者群体潜在的治疗选择，该患者群体具有高度未被满足的医疗需求。
【1】 Caicun Z, Suresh S R,Tae M K, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion–PositiveMetastatic Non–Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA Oncol. 2021 Dec; 7(12): e214761.
【2】 Meador CB, Sequist LV, Piotrowska Z. Targeting EGFR Exon 20 Insertions in Non-Small Cell Lung Cancer:Recent Advances and Clinical Updates. Cancer Discov. 2021 Sep;11(9):2145-2157.
【3】 Park K, Haura E B, Leighl N B, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(30): 3391-3402.
审批编号：VV-MEDMAT-61959
审批日期：2022年2月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：DND
苏公网安备32059002004080号
