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范云教授：肺癌精准化探索——从早筛早诊到罕见靶点精准治疗

2022年01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从肺癌的早筛早诊，到晚期患者的精准靶向治疗，肺癌的精准化探索一直行而不辍。近年来罕见靶点的诊疗也迎来了重大突破。【肿瘤资讯】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授进行专访，畅谈肺癌早筛早诊的重要意义，盘点罕见突变靶向治疗最新研究进展，分享罕见突变靶向药RET抑制剂的最新研究结果。

范云

主任医师，博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

肿瘤资讯：

肺癌早诊早筛有何重要意义？如何判定肺癌高风险人群？肺癌筛查应在什么年龄段的人群中进行？

早诊早筛纳入抗癌国策，助力肺癌患者生存延长

范云教授：GLOBOCAN 2020数据显示，中国肺癌发病和死亡人数分别占全球的37.0%和39.8%，肺癌防治是我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战^[1]。目前，我国大部分肺癌患者就诊时已处于中晚期。最新版《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》（以下简称新版指南）指出，肺癌患者的生存时间与其临床分期密切相关^[2]。有研究显示，肺癌5年生存率随着诊断分期的升高而降低，Ⅰ期患者的5年生存率为60%~80%，而Ⅳ期患者仅为5.3%。由此看来，肺癌早筛早诊的意义重大^[2]。

如何在肺癌早期阶段将患者筛选出来是早诊早筛的关键所在。目前的国内外证据表明，对肺癌高风险人群进行低剂量螺旋CT筛查，可以早期发现肺癌，改善预后，进而降低肺癌死亡率。但是，尽管我们已经明确了肺癌筛查的意义，拥有了可及的筛查手段，但目前需要进行筛查的高危人群仍未完全清晰，肺癌高危人群标准亟需修缮。

另外，由于我国肺癌患者的发病年龄比欧美国家提前约5年，所以新版指南建议肺癌筛查的起始年龄为50岁^[2]。考虑到老年人的身体状况、预期寿命以及其他合并症的情况，75岁及以上老年人参加肺癌筛查的获益和危害难以权衡，并且将筛查的年龄延后也可能导致更高的成本。因此，新版指南推荐把74岁作为群体性肺癌筛查的上限。对于75岁及以上的老年人则可以考虑机会性筛查^[2]。

肿瘤资讯：

随着精准医疗的发展，靶向治疗在肺癌的治疗中起着举足轻重的作用，罕见突变诊疗的现状如何？还存在哪些治疗困境？

聚焦肺癌罕见靶点，积极推动精准检测和精准治疗

范云教授：近十余年来，随着精准医疗的快速发展，除常见基因变异（如EGFR、ALK等）之外，越来越多的罕见基因变异（如ROS1、RET、MET、NTRKs、FGFRs、NRGs等）走入了大家的视野；尤其可喜的是，针对罕见基因变异的靶向药物相继问世，给患者带来了生的希望。因此，应强调对NSCLC患者基因异常的全面检测，精准检测是精准用药的先决条件。

尽管罕见靶点检测和治疗的重要性已经明确，但是罕见突变肺癌的诊疗依旧存在诸多问题：其一，罕见靶点基因变异形式多样，每种变异形式发生率较低，临床上要兼具检测的全面性和准确性，对检测技术的要求较高；到目前为止，NSCLC基因检测的最佳技术方案仍在不断完善中。其二，尽管针对EGFR突变和ALK融合的靶向治疗早已成为临床标准治疗，但针对罕见靶点的药物研发相对滞后；再加上一些已上市的靶向药物因医保及价格问题，临床的可及性存在较大问题，导致很大比例罕见靶点的晚期患者主要的治疗方式仍然是化疗。其三，临床医生对罕见靶点的诊疗经验尚需积累。

肿瘤资讯：

目前针对肺癌罕见突变靶点的治疗进展如何？今年有哪些新突破？

罕见靶点治疗研究“多点开花”，突破不断

范云教授：在过去的一年中，基于RET、KRAS、HER2、TROP-2靶点的治疗研究取得了突破性进展。首先是RET融合。ARROW研究最新结果公布，选择性RET抑制剂普拉替尼在中国初治和经治RET融合阳性晚期NSCLC中实现了高效缓解，与全球人群结果一致^[3]。2020年美国国立综合网络（NCCN）指南将普拉替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC患者的一线治疗优先推荐。2021年更新的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也新增了普拉替尼作为RET融合晚期NSCLC的治疗推荐。

其次，在KARS突变方面，Sotorasib打破了KRAS靶点不可成药的魔咒。CodeBreaK100研究在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的更新数据显示该药为经治的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者带来了显著生存获益^[4]。

此外，HER2突变和EGFR 20外显子插入突变肺癌的治疗亦有了新进展。HER2突变NSCLC预后不良，目前NSCLC尚无靶向药物获批。DESTINY-Lung01研究初步分析结果显示，抗体偶联药物（ADC）T-DXd在经治HER2突变NSCLC患者中显示出强大而持久的抗肿瘤活性，但间质性肺炎（ILD）的管理需要重视^[5]。EGFR 20外显子插入突变一直是EGFR通路上未被攻克的堡垒，目前已有多个小分子和双抗类靶向药物初现成效，其中，Amivantamab（JNJ-6372）、Mobocertinib（TAK-788）已被美国FDA获批上市。

最后，TROP-2突变也有了最新突破。TROP-2在包括NSCLC在内的多种上皮性肿瘤中过表达，且与患者预后差相关，被认为是新一代泛瘤种靶点新星。TROPION-PanTumor01是第一项在人体中进行的Ⅰ期剂量爬坡/扩展研究，其结果显示，ADC药物Dato-DXd在晚期NSCLC的治疗前景可期^[6]。

肿瘤资讯：

RET是目前精准治疗关注的新靶点之一，我国首个RET抑制剂普拉替尼在中国人群中的表现如何？您对未来罕见突变肺癌患者的治疗有何期望？

国内首个RET抑制剂治疗中国患者数据惊艳，助力肺癌罕见突变诊疗

范云教授：RET是NSCLC重要的罕见驱动基因，大规模回顾性研究数据表明，我国NSCLC患者中RET基因融合的发生率为1.4%~2.5%^[7,8]。作为备受重视的NSCLC精准治疗新靶点，针对RET靶点靶向药物的研发是继EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶点后另一个巨大的突破。

目前，RET抑制剂普拉替尼目前已经被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过铂类化疗的RET基因融合局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。获批是基于关键性ARROW研究。ARROW研究为全球多中心单臂Ⅰ/Ⅱ期研究，评估了普拉替尼治疗RET变异NSCLC和甲状腺癌等实体瘤患者的疗效和安全性（图1）。2020年世界肺癌大会（WCLC）上报道了普拉替尼在既往接受过以铂类为基础化疗的RET融合中国患者中的疗效和安全性。

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图1. ARROW研究设计

今年的WCLC会议上更新了中国患者数据，并首次公布了普拉替尼用于一线治疗的中国患者亚组数据^[3]，最新结果显示，对于未接受过全身治疗的患者（n=30），普拉替尼的客观缓解率（ORR）达到80%（95%CI 61.4~92.3）；而对于既往接受过铂类化疗的患者（n=33），ORR亦达到66.7%（95%CI 48.2~82.0）（表1）。

表1.中国患者经普拉替尼治疗后的病灶缓解情况

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综合来看，无论患者是否既往接受过化疗，普拉替尼靶向治疗都能在RET融合中国NSCLC患者中实现高效缓解，并且疗效结果与ARROW研究的全球人群数据一致，安全性同样可控。普拉替尼改变了RET融合NSCLC患者的治疗格局，为此类患者带来了里程碑式的治疗进展。

相信随着对罕见靶点的认识不断加深，全面检测的广泛应用和药物可及性的提高，携带罕见靶点肺癌患者的诊疗策略将会不断被更新完善，为更多患者带来新的希望。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021, 71(3):209-249.

[2] 赫捷, 李霓, 陈万青, 等. 中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):243-268.

[3] Zhou Q, Wu Y, Chang J, et al. Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer. 2021 WCLC, MA02.02

[4] Skoulidis F, et al. Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2 CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer.2021 ASCO. Abstr 9003

[5] Li B, Smit EF, Goto Y, et al. Primary data from DESTINY-Lung01: a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutated (HER2m) metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC).2021 ESMO, LBA45.

[6] Meric-Bernstam F, et al. TROPION-PanTumor01: Dose analysis of the TROP2-directed antibody-drug conjugate (ADC) datopotamab deruxtecan (Dato-DXd, DS-1062) for the treatment (Tx) of advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).2021 ASCO. Abstr 9058.

[7] Li W, Guo L, Liu Y, Dong L, et al. Potential Unreliability of Uncommon ALK, ROS1, and RET Genomic Breakpoints in Predicting the Efficacy of Targeted Therapy in NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Mar;16(3):404-418.

[8] 杨科，李峻岭. RET基因融合突变的非小细胞肺癌的治疗进展[J]. 癌症进展, 2019, 17(23):2749-2753,2770.

责任编辑：Una
排版编辑：Alissa