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病例分享 | 曲妥珠单抗+拉帕替尼对HER2扩增和HER2 S310F突变转移性结直肠癌的治疗作用

2022年01月04日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

基因组改变对于指导肿瘤精准治疗日趋重要。本文报告了一例RAS野生型转移性结直肠癌（CRC）伴同时HER2扩增和HER2 S310F突变，经曲妥珠单抗+拉帕替尼双重HER2靶向治疗获得10个月的疾病无进展，证实了HER2靶向治疗对这种特定HER2改变具有治疗作用，但HER2靶向治疗对携带其他HER2突变的转移性CRC的治疗作用需要进一步研究。

背景

HER2扩增发生于2%～3%的转移性结直肠癌（CRC）。最近研究表明，HER2扩增与RAS野生型（WT）CRC的抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗相对耐药相关。临床前研究显示，HER2扩增的RAS WT CRC来源的异种移植（PDX）模型对双重HER2靶向治疗敏感，据此开展的几项Ⅱ期研究显示，曲妥珠单抗+拉帕替尼、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、trastuzumab-deruxtecan均对HER2扩增RAS WT CRC具有显著的治疗活性，NCCN指南推荐上述治疗均可作为这类患者的一种治疗选择。

HER2突变在转移性CRC中同样很罕见，仅见于约2%的患者；而同时具有HER2扩增和突变的CRC只占0.5%。临床前研究表明，选择性激活的HER2突变对HER2抗体+HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合治疗敏感，但治疗转移性CRC尚无令人信服的证据。一项对转移性CRC中HER2突变的全面研究表明，HER2突变聚集在酪氨酸激酶结构域、近膜结构域、跨膜结构域和细胞外结构域（ECD）。酪氨酸激酶结构域的突变，如L755S、V842I、D769Y和K753E，可以导致激酶活性增加，与抗HER2抗体和小分子HER2激酶抑制剂耐药相关。临床前和临床研究报道，近膜结构域/跨膜结构域的突变对HER2靶向治疗有反应。ECD的突变，如S310F和S310Y，可导致HER2二聚化增加，进而激活下游信号通路。既往研究表明，这些ECD突变并不影响曲妥珠单抗结合，过表达这些突变蛋白的细胞对曲妥珠单抗和HER2 TKIs仍然敏感，如拉帕替尼、奈拉替尼和阿法替尼。鉴于S310F HER2突变激活的独特机制，携带这类突变的转移性CRC采用HER2靶向治疗也有可能获益。

病例

患者男性，59岁，因直肠出血于2016年11月诊断为临床T3N0低分化直肠腺癌。2016年11月至2017年1月接受含卡培他滨的放化疗，获得临床完全缓解，之后进入观察等待。2017年6月，发现远处淋巴结转移。锁骨上淋巴结活检显示RAS和BRAF WT 微卫星稳定（MSS）转移腺癌，与原发肿瘤一致。2017年7月至2017年11月，接受5-FU/亚叶酸/奥沙利铂（FOLFOX）+贝伐珠单抗治疗，反应良好，随后对锁骨上淋巴结区域进一步巩固放疗。2018年5月，患者病情再次进展，转移至肝脏，5-FU/亚叶酸/伊立替康（FOLFIRI）+帕尼单抗治疗6周期，影像学检查显示治疗有反应，2018年8月下旬对3个肝脏病变进行了射频消融治疗。2018年11月因局部复发进展出现继发肠梗阻，需要进行回肠造瘘术，术中发现明显的腹膜癌，并活检证实。此时患者转诊拟加入临床究。

对患者进行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测以明确是否存在其他潜在驱动突变或导致抗EGFR治疗耐药的潜在机制。结果血浆HER2拷贝数8.1和HER2 S310F突变（变异等位基因频率[VAF]，72.3%），TP53 S127fs和MYC扩增。最近有文献描述了HER2 ctDNA拷贝数的预测价值和采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗的反应，以及S310F对HER2靶向治疗的潜在敏感性。2018年12月患者接受双重HER2靶向治疗，曲妥珠单抗负荷剂量8mg/kg静脉注射，随后每3周6mg/kg，同时口服拉帕替尼1000mg，每日1次。

2个月内，患者ECOG评分由2改善为0，肿瘤标志物显著下降（图1A），8周期后影像学检查显示肿瘤明显缩小（图1B，C），累计治疗13周期并取得良好反应。2019年8月疾病进展，重复ctDNA分析发现血浆HER2扩增拷贝数增加（14.8）、HER2 S310F的VAF增加（85.6%）、HER2 G1189fs突变（意义不确定变体）、FGFR2扩增（血浆拷贝数3.0）、KRAS G12V、PIK3CA R88Q、PIK3CA E545K、TP53 S127fs 和MYC 扩增（图2A，B）。2019年9月下旬，肝脏活检证实HER2持续扩增、HER2 S310F突变、PIK3R1 E17fs突变、FANCD2突变和MYC扩增。再次给予FOLFOX+贝伐单抗治疗（2019年9月至2020年3月），肝脏、远处淋巴结和原发肿瘤仍持续进展，2020年4月至2020年6月给予3周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，疾病持续进展。DESITY-CRC01研究报道，无论是否接受过曲妥珠单抗治疗的HER2扩增转移性CRC，trastuzumab-deruxtecan治疗均有一定疗效。2020年6月至2020年10月患者接受trastuzumab-deruxtecan治疗，肿瘤标志物有短暂反应（图3A），可测量病灶缩小（图3B，C），随后疾病进展。

图1曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗后的实验室和影像学结果

图2 曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗后的ctDNA变化

图3 trastuzumab-deruxtecan治疗后的实验室和影像学结果

讨论

本文报告了首例同时伴有HER2扩增和HER2 S310F突变的CRC采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗产生显著治疗反应的病例。10个月后疾病进展，采用trastuzumab-deruxtecan治疗获得短暂治疗反应。

多项Ⅱ期研究显示，RAS/RAF WT、HER2扩增CRC采用曲妥珠单抗+HER2特异性TKIs（拉帕替尼或tucatinib）或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双重HER2靶向治疗，具有显著的治疗活性。临床实践中如何靶向CRC中的HER2突变尚未完全明确。既往评估乳腺癌和非小细胞肺癌HER2突变的研究表明，多数激活HER2突变位于ECD和激酶结构域，这例患者的HER2 S310F属于激活突变，位于胞外二聚化区域，并不影响曲妥珠单抗结合，但可导致HER2的非共价二聚化，激活下游信号。含有HER2 S310Y突变（与S310F突变具有相同功能作用）的CRC PDX的临床前研究表明，采用曲妥珠单抗+拉帕替尼双重HER2靶向治疗可显著退缩肿瘤。这例RAS WT转移性CRC患者，采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗，获得10个月的无疾病进展和影像学客观缓解，这些证实了上述治疗在HER2扩增前提下靶向S310F突变的临床相关性。

ctDNA HER2扩增是组织基因组分析的可靠替代选择，血浆拷贝数＞2.4可预测对HER2靶向治疗的反应。这例患者HER2血浆拷贝数8.1，对双重HER2靶向治疗有反应。疾病进展时肝脏活检的基因组分析与ctDNA检测到的HER2扩增和HER2突变结果一致。然而，ctDNA分析较肿瘤活检能检测到更多的基因改变，表明肿瘤活检在确定基因组异质性方面存在局限性。疾病进展时HER2 S310F突变VAF和HER2拷贝数的增加可能反映了肿瘤负荷的增加。疾病进展时发现了一个新的HER2克隆（G1189，VAF 3.4%），是位于C末端尾部远端的截短突变，尚未发现该突变与HER2耐药相关的报告，几项研究表明，该区域的缺失不太可能影响HER2磷酸化。

KRAS和PIK3CA突变的出现与HER2扩增转移性CRC对HER2靶向治疗获得性耐药相关。临床前PDX模型表明，HER2扩增CRC中，RAS突变与抗HER2治疗耐药相关。KRAS和PIK3CA突变可能部分导致了HER2靶向治疗耐药。然而，KRAS和PIK3CA的VAFs（分别为0.04%和0.4%）与TP53（VAF，44.2%）相比极低，提示这些突变可能不是这例患者HER2靶向治疗耐药的主要机制。其他研究表明，HER2扩增肿瘤中，FGFR信号扩增代表了抗HER2治疗耐药的另一种机制。该病例表明，出现KRAS突变、PI3K-AKT通路激活和FGFR2扩增是独立且不同的HER2靶向治疗耐药机制。

Trastuzumab-deruxtecan是抗体药物偶合物，通过四肽可裂解连接子将曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷相连。DESY-CRC01研究显示，RAS WT HER2扩增转移性CRC采用trastuzumab-deruxtecan治疗的缓解率为45%，中位无进展生存为6.9个月。既往接受过HER2靶向治疗患者的缓解率43.8%，与未接受过HER2靶向治疗患者的缓解率相似。这例患者trastuzumab-deruxtecan治疗的临床获益持续时间虽然较短，但仍支持其对于双重HER2靶向治疗后进展患者的治疗价值。

本文首次报告了一例HER2扩增和HER2 S310F突变的转移性CRC患者采用曲妥珠单抗+拉帕替尼双重靶向治疗取得良好临床反应的病例。患者共接受了13周期的治疗，获得10个月的疾病无进展时间，这证实了双重HER2靶向治疗对于该类特定的HER2改变具有治疗作用，但不能外推至其他转移性CRC的HER2酪氨酸激酶改变。Trastuzumab-deruxtecan治疗也可带来一定临床获益，表明该药对HER2扩增和突变肿瘤也具有一定治疗作用。总之，这份病例强调了需要对所有转移性CRC患者进行HER2评估，同时也需要进一步研究HER2突变CRC中的HER2靶向治疗的作用。

参考文献

Wang C, Fakih M. Response to Trastuzumab and Lapatinib in a Metastatic Colorectal Cancer Harboring HER2 Amplification and HER2 S310F Mutation. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(6):670-674. Published 2021 Jun 30. doi:10.6004/jnccn.2021.7023.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly