时光飞逝，又到岁序更新之时。如果说，2020年04月尿路上皮癌免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准标志着我国尿路上皮癌免疫治疗元年的开启，那么刚刚过去的2021年，则是尿路上皮癌免疫治疗快速发展的一年，从转移性尿路上皮癌到局部肌层浸润性尿路上皮癌研究不断突破，正在迅速改变着尿路上皮癌的全程管理格局。在此，【肿瘤资讯】非常有幸邀请到了华中科技大学同济医学院附属同济医院的胡志全教授为大家分享2021年度尿路上皮癌免疫治疗领域的重要进展。
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科副主任
医学博士，教授，主任医师，博士生导师
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会常务委员
湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长
湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会副主任委员
湖北省泌尿外科研究所肿瘤研究室主任
国际泌尿外科学会委员（SIU）
一、免疫治疗已成为晚期尿路上皮癌治疗的基石之一
KEYNOTE-045研究是一项探索帕博利珠单抗单药对比研究者选择的化疗方案治疗含铂治疗失败后的晚期尿路上皮癌（UC）患者疗效及安全性的Ⅲ期试验。2021 ASCO 更新5年随访结果，帕博利珠单抗组较化疗明显提升了客观缓解率（ORR：21.9% vs 11.0%），总生存期（OS：10.1个月 vs 7.2个月）及缓解持续时间（DOR：29.7个月 vs 4.4个月）。达到完全缓解或部分缓解患者，OS延长更显著（NR vs 16.4个月，HR 0.20）[1]。IMvigor 210队列1是一项探索阿替利珠单抗单药治疗顺铂不耐受的晚期初治尿路上皮癌患者的2期试验。今年ESMO大会上更新的5年生存结果：5年OS率达21.6%，一旦患者产生应答，不论PD-L1表达如何，中位DOR均超过4年[2]。两项晚期免疫单药的长期随访的结果也再次证明免疫治疗可为获益人群带来长期生存。
如何扩大免疫治疗的获益人群，是临床专家一直关心的问题。目前广泛采用的策略是联合治疗，在尿路上皮癌领域同样如此。比如免疫联合ADC药物、FGFR抑制剂以及其它新型药物。
ADC药物Enfortumab Vedotin（EV）联合帕博利珠单抗的EV-103研究2年随访结果显示：EV+帕博利珠单抗用于不能耐受铂类化疗一线晚期尿路上皮癌患者ORR达到73.3%，在肝转移患者中的ORR为57.1%，中位DOR为25.6个月，中位PFS为12.3个月，中位OS为26.1个月。EV联合治疗的显示令人惊喜的疗效。目前，EV+帕博利珠单抗的Ⅲ期研究正在开展中，研究结果值得期待[3]。
NORSE研究是一项探索厄达替尼单药或联合PD-1抑制剂Cetrelimab（CET）在顺铂不耐受、FGFR突变mUC患者一线治疗的疗效和安全性的2期试验：截止2021年7月19日，共纳入53名患者（单药治疗组26例，联合治疗组27例）。单药组ORR为33%，DCR为100%；联合组ORR为68%，DCR为90%。联合治疗不良反应与单药治疗相似。最常见的TEAE主要表现为：高磷血症、口腔炎、腹泻、口干、皮肤干燥、贫血[4]。
2021 ESMO上另外一项帕博利珠单抗（P）联合sEphB4-HSA（B4）治疗经治转移性尿路上皮癌（mUC）的Ⅱ期试验也取得了积极的疗效。sEphB4-HAS是一种可溶性EphB4受体-人血清白蛋白融合蛋白，靶向尿路上皮癌表达的Ephrin B2，招募免疫细胞浸润至肿瘤微环境。研究纳入患者为既往接受过铂类化疗但未接受过PD-1/PD-L1治疗的mUC患者。中位随访时间23个月，ORR为37.1%，中位PFS为4.1个月，中位OS为14.6个月，中位DOR达到。Ephrin B2阳性患者的ORR为52.2%，中位PFS为5.7个月，中位OS为21.5个月，中位DOR达到[5]。
二、免疫治疗突围尿路上皮癌辅助治疗困境，成为高复发风险尿路上皮癌新选择
2021年伊始，ASCO GU 重磅发布了Ⅲ期研究CheckMate-274结果，为免疫治疗进入尿路上皮癌术后辅助治疗奠定了基础。根治性手术包括膀胱肿瘤切除术或上尿路肿瘤肾输尿管切除术是肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者的标准治疗，但超过50%的病检提示肿瘤侵入固有肌层或累及区域淋巴结，这些患者会出现致命的转移性复发。以顺铂为基础的辅助化疗患者耐受性差；若患者已行新辅助顺铂化疗，后续没有系统性辅助治疗方案。另外，部分尿路上皮癌患者不适合或拒绝以顺铂为基础的化疗。所以，对于高危复发风险的尿路上皮癌患者亟需有效的创新治疗方案。
CheckMate-274研究共入组709名患者根治手术后MIUC患者（顺铂新辅助化疗后ypT2-T4a或ypN+的MIUC；或既往未行及不适合或拒绝接受顺铂新辅助化疗pT3-T4a或pN+的MIUC），按1:1随机分配至纳武利尤单抗组和安慰剂组。该研究主要终点是所有随机患者和肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。结果显示：ITT人群中，纳武利尤单抗组较安慰剂组的中位无病生存期（mDFS）为 20.8 vs 10.8 个月；6个月时存活且无病的患者百分比74.9% vs. 60.3%；纳武利尤单抗组较安慰剂组降低疾病复发或死亡风险30%。在PD-L1 表达≥1%患者中，纳武利尤单抗组较安慰剂组 6 个月时存活且无病的百分比为74.5% vs. 55.7%；降低疾病复发或死亡风险45%[6]。
CheckMate-274主要研究结果：DFS
纳武利尤单抗的安全性与既往在其他实体瘤临床研究报道的安全性一致。纳武利尤单抗组和安慰剂组患者中发生治疗相关不良事件（TRAEs）的比例分别为77.5%和55.5%，3~4级TRAEs的发生率分别为17.9%和7.2%。EORTC QLQ-C30 整体健康状况评分和 EQ-5D-3L 视觉模拟评分随时间的基线变化表明，无论ITT人群或是PD-L1 表达≥ 1%者，接受纳武单抗的患者和接受安慰剂的患者在生活质量恶化方面没有显著差异[6]。
基于此项研究的结果，2021年8月19日，美国食品药品监督管理局批准纳武利尤单抗用于接受根治性切除术后复发风险高的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗[7]。并进入了NCCN 膀胱癌指南 2021 V5版和2021 CSCO尿路上皮癌诊疗指南推荐[8,9]，改变了尿路上皮癌围手术期的治疗格局，为高复发风险尿路上皮癌患者提供了新的治疗选择。
三、新辅助免疫治疗研究在肌层浸润性膀胱癌中进行，初步结果令人鼓舞。
基于顺铂的新辅助化疗方案已是可切除肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的标准治疗，可改善患者的长期生存率[10]。但约50%的MIBC患者不适合顺铂化疗，对于不可耐受顺铂化疗的患者，需要有效的新辅助治疗方案。免疫治疗单药或双免疫联合治疗的早期数据pCR可达31%-46%[11-14]，显示免疫治疗在尿路上皮癌新辅助阶段具有良好应用前景，值得进一步探索。
对于顺铂耐受的患者，免疫联合化疗的新辅助的研究也是探索的热点，有多项对顺铂耐受患者的Ⅱ期单臂研究报道显示新辅助顺铂化疗联合免疫治疗病理降期率（≤ypT1N0）可达56%~69%[15-19]。
围手术期加入免疫治疗不仅有望提高pCR率和病理降期率，有助于手术达到根治目的。手术切除前开始免疫治疗具有理论优势，切除前抗原负荷较高，可能会更好地启动免疫系统，从而增加对残留转移性疾病的根除，进而提升患者的长期生存。基于此，正在进行的Ⅲ期MIBC围手术期临床试验设计多为新辅助+手术+辅助的全程IO管理模式，让我们拭目以待。
正在进行的III期MIBC围手术期临床试验[20]
四、免疫治疗为MIBC保膀胱治疗带来的新机遇
由于手术合并症，术后并发症的风险增加，部分MIBC患者可能不可耐受或者拒绝行膀胱根治手术。如何在合适的MIBC人群中，开展保膀胱治疗，寻求最佳的肿瘤控制和生活质量获益，是临床亟待解决的问题。三联综合治疗（tri-modality therapy，TMT）是现阶段医学证据最充足的保膀胱治疗方案，包括最大限度的TURBT联合术后同步放化疗。免疫治疗在晚期患者中带来的长期疗效，是否能够给保膀胱治疗带来更多的选择？今年的国际会议也有多个研究报道了免疫治疗在保膀胱中的探索。
在HCRN GU16-257（NCT03558087）研究中，76 名 cT2-T4aN0M0的MIBC 患者接受了吉西他滨、顺铂和纳武单抗4个周期的治疗，随后64 名进行了临床再分期；31名（48%）临床完全缓解（cCR），其中30名选择不接受膀胱切除术的患者接受纳武单抗治疗4个月，并且在数据截止时仍然存活[21]。在另一个 2 期试验中（NCT02621151），54 名cT2-T4aN0M0患者接受了一剂 pembrolizumab，然后是最大程度 TURBT，然后再次接受 pembrolizumab 以及全膀胱放疗和吉西他滨。疗效队列中 48名患者，临床CR 为77%，估计的1年膀胱完整无病生存率为88%[22]。IMMUNOPRESERVE-SOGUG（NCT03702179） 中，32 名cT2-T4aN0M0患者接受了经尿道切除术，后予 durvalumab 联合 tremelimumab Q4w 共3个周期，ICI启动后2周开始的外照射放疗。治疗后行TUR再评估，26 名患者（81%）达到完全缓解（≤T1），其中25名患者（78%）达到了T0缓解；12个月膀胱完整无病生存率为 73%[23]。上述研究显示免疫检查点抑制剂联合TURBT+化疗±放疗保膀胱治疗具有较好的耐受性和积极的早期疗效，但还需要更长的随访和进一步的前瞻性研究以验证长期生存获益，以及对后续挽救性膀胱切除术的影响。相信免疫治疗的加入可为不适合或拒绝根治性膀胱切除术患者带来新的治疗选择。
免疫治疗的到来，打破了尿路上皮癌治疗药物领域长达30年的沉寂。免疫治疗也不断由晚期UC向前线推进，为患者及医生带来了更多的选择。相信随着新型药物不断研发，临床研究和精准医疗的不断发展，基于患者的个体化医疗方案将会给患者带来更好的疗效及更低的副作用。
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