首页 > 文章详情

【ASH大咖解读】ELEVATE RR研究安全性事后分析：第一代BTKi总体不良事件负荷比阿卡替尼组高37%

2021年12月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本期点评专家：徐卫教授

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病∙淋巴瘤》等杂志编委

伊布替尼作为第一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），其治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效已得到临床验证和认可。真实世界数据提示用药时间越长，停药率越高，其中不良反应是停药的最常见原因。临床期待安全性更好的靶向药。阿卡替尼作为新一代BTKi相较于一代BTKi伊布替尼特异性更高，脱靶效应少，耐受性更好。阿卡替尼与伊布替尼的3期头对头ELEVATE RR研究（NCT02477696）表明，在复发难治高危CLL中，阿卡替尼相比伊布替尼安全性更好（Byrd J Clin Oncol 2021）。2021ASH更新了此项头对头研究关于BTKi相关不良事件（AE）和安全性的事后分析（post hoc analysis）。

核心结论

· 阿卡替尼与伊布替尼头对头试验中，阿卡替尼组房颤/房扑、高血压、出血、腹泻、关节痛、背痛、肌肉痉挛和消化道等AE的发生率较低，差异有统计学意义；伊布替尼组总体AE负荷（所有级别AE的总暴露调整时间）比阿卡替尼组高37%。

· 阿卡替尼的房颤/房扑、高血压等心血管相关毒性事件的暴露调整发生率较低，暴露调整时间较短；阿卡替尼组未发生室性心律失常

· 相较于伊布替尼组，阿卡替尼组的出血累积发生率较低，出血导致停药的情况也较为少见

研究方法

患者口服阿卡替尼100mgBID或伊布替尼420mg QD，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。对最常见的BTKi相关AE的总体发生率、暴露调整发生率和事件暴露调整时间（事件持续时间之和[所有等级]*100/治疗期之和[每个组的所有患者]）进行评估。房颤/房扑、高血压和出血事件会根据发病时间、Kaplan-Meier法的累积发生率、患者亚组（年龄，治疗线数和病史）和AE管理（减量/停药，联合用药）进一步分析评估。

研究结果

阿卡替尼组BTKi相关AE发生率较低，耐受性更好

中位随访40.9个月，研究者报告了最常见的AE和临床关注事件的发生率，暴露调整发生率和事件暴露调整时间（图1）。

伊布替尼组任意级别的房颤/房扑、高血压和出血的发生率较阿卡替尼组高，差异有统计学意义，暴露调整发生率分别是阿卡替尼组的2.0倍、2.8倍和1.6倍，暴露调整时间分别是2.8倍、3.7倍和1.8倍。伊布替尼治疗组有3例报告室性心律失常，阿卡替尼组未发生相关AE。

在其他与BTKi相关的AE中，相较于阿卡替尼组，伊布替尼组任意级别的腹泻、关节痛、背痛、肌肉痉挛和消化不良的发生率较高，差异有统计学意义，暴露调整发生率较阿卡替尼组高1.5~4.1倍，暴露调整时间增加1.4倍~13.1倍。值得注意的是，伊布替尼组所有级别AE的总暴露调整时间比阿卡替尼组高37%。

屏幕快照 2021-12-23 下午7.04.33.png

图1. 选定的临床关注事件和常见不良事件

阿卡替尼组的房颤/房扑中位发生时间较晚，房颤/房扑、高血压和出血累积发生率较低

图2和图3描述了房颤/房扑，高血压和出血AE的进一步分析评估结果。相较于伊布替尼组，阿卡替尼组的房颤/房扑中位发生时间较晚（28.8 vs 16.0个月），而两者的高血压和出血中位发生时间相似。从图3可以明显看出，阿卡替尼组在6个月、12个月、18个月、24个月、30个月和36个月的房颤/房扑、高血压和出血累积发生率均低于伊布替尼组。

阿卡替尼组因为房颤/房扑、高血压或出血而停药或联合用药治疗的情况较为少见

伊布替尼组有7（2.7%）例患者因为房颤/房扑停药，而阿卡替尼组仅有1名患者因为房颤/房扑减量，未发生停药情况。阿卡替尼和伊布替尼组分别有2名和4名患者因为出血停药，3名和2名患者减量。两组没有患者因为高血压而减量或停药。相较于伊布替尼组，阿卡替尼组需要联合用药治疗房颤/房扑（8.3% vs 13.7%）或高血压（4.9% vs 19.0%）的情况不常见。

阿卡替尼组的安全性优势在年龄、治疗线数和既往病史等亚组分析中保持一致

从年龄亚组分析的结果来看，相对于伊布替尼组，阿卡替尼组的房颤/房扑（<65岁：3.2% vs 7.4%；≥65岁：14.8% vs 23.2%）和高血压（<65岁：8.9% vs 23.1%；≥65岁：9.9% vs 23.2%）发生率低。在＜65岁患者中，阿卡替尼组的出血发生率显著低于伊布替尼组（25.8% vs 47.1%）。从治疗线数分层来看，阿卡替尼组的房颤/房扑、高血压和出血相较于伊布替尼组的优势保持一致。另外在既往无心血管病史的患者中，伊布替尼组的房颤/房扑（14.9% vs 6.2%）和高血压（22.8% vs 6.6%）的发生率高于阿卡替尼组。

屏幕快照 2021-12-23 下午7.08.08.png

图2. 房颤/房扑，高血压和出血的具体特征

图3. 房颤/房扑（左上），高血压（右上）和出血（下）的累积发生率

大咖点评：徐卫教授

CLL是主要发生在中老年人群的慢性淋巴细胞增殖性肿瘤。中老年患者常常合并其他基础疾病，合并症可能会使治疗更复杂，并可能引起与治疗和疾病相关的死亡率上升及影响药物的依从性。在一项针对新诊断的 CLL 患者的单中心、真实世界分析中，89% (1064) 患有 1 个或多个合并症，46% (550) 至少患有 1 种主要合并症，常见的合并症包括46%的高血压，45%的风湿性疾病/关节病，13%的心脏病等。因此，CLL主要的治疗目标为长期有效地控制疾病，提高耐受性和提升生活质量。阿卡替尼是新一代BTK抑制剂，靶点占有率高，对BTK靶点选择性更好，因而具有良好的疗效和安全性。与伊布替尼3期头对头ELEVATE RR研究的安全性事后分析进一步表明，阿卡替尼BTKi相关毒性更低。阿卡替尼组的房颤/房扑、高血压、出血事件、腹泻和关节痛等AE发生率显著低于伊布替尼组，具有更好的安全性和耐受性。总体来说，伊布替尼组的毒性负荷比阿卡替尼组高37%，说明伊布替尼组治疗期间AE的持续时间较长，对于患者的生存质量有较大的影响。

在另一项2期纳入伊布替尼不耐受的复发难治CLL患者的ACE-CL-208研究，中位随访23个月，依然能观察到阿卡替尼单药的疗效，ORR达72%，中位PFS和OS均未达到。导致伊布替尼停药的房颤/房扑、腹泻、关节痛、出血等AE发生率在使用阿卡替尼后下降；大部分复发的AE严重程度降低。

阿卡替尼的安全性已被众多研究证实，国外也积累了大量真实世界数据。因为其良好的疗效和耐受性，使用阿卡替尼治疗能进一步实现CLL的治疗目标，使患者持续获益。我们期待阿卡替尼早日进入中国，能为中国患者带来更为长久的生存获益。

参考文献

1. John F. Seymour. et al. Presented at the 2021 ASH Annual Meeting Poster 3721.

2. Mato AR, et al. Haematologica. 2018 May;103(5):874-879 4.

3. Byrd, John C et al. JCO2101210. 26 Jul. 2021.

4. Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49-56.

5. Puts MTE, et al. Ann Oncol. 2014;25(3):564-577.

6. Kerry A. et al. ICML 2019.

责任编辑：Matilda
排版编辑：huajie