20世纪早期，肺癌并不常见，但20世纪早期到中期，香烟的广泛使用导致肺癌流行并持续至今。仅2018年，全球确诊肺癌209万，死于肺癌者超过176万。本系列文章共3篇，分为上、中、下篇，系统介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）的全身治疗手段及发展过程。此篇为下篇。
晚期NSCLC：免疫治疗
免疫治疗背景
PD-1和PD-L1最早发现于20世纪90年代。正常情况下，PD-L1/PD-1通路是免疫系统的检查和平衡系统，PD-1在活化T细胞上大量表达，当T细胞遇到表达于靶细胞的抗原时，产生启动炎症的细胞因子，这些细胞因子同时也诱导组织表达PD-L1。PD-L1和PD-1相互作用的最终结果是失去控制炎症反应的能力。肿瘤组织表达的PD-L1与此类似，抑制T细胞反应，导致肿瘤逃避免疫介导的细胞死亡。PD-L1/PD-1抑制剂阻断PD-L1和PD-1相互作用，促使T细胞发挥正常功能诱导癌细胞死亡。肿瘤细胞PD-L1表达越高，患者免疫治疗反应可能会越明显。肿瘤突变负荷似乎也是PD-1/PD-L1抑制剂疗效的替代标志物。PD-L1表达与肿瘤突变负荷无关。免疫治疗的潜在副作用不同于传统细胞毒化疗，免疫介导炎症可发生于身体任何部位，包括结肠炎、肺炎和内分泌功能障碍等，并可能危及生命。
PD-L1表达一般分为低（PD-L1<1%）、中（PD-L1 1%~49%）和高（PD-L1≥50%），无靶突变NSCLC的治疗策略取决于PD-L1评分。PD-L1≥50%患者可给予单药帕博利珠单抗、阿替利珠单抗或cemiplimab治疗。PD-L1 1%~49%患者通常采用组织特异性化疗+帕博利珠单抗或化疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。PD-L1≥1%非鳞NSCLC，卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗也可作为一线治疗。PD-L1<1% NSCLC可接受组织特异性化疗+帕博利珠单抗或化疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，一些患者也可单独化疗或化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）治疗。任何PD-L1状态患者均可卡铂+紫杉醇+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，但该方案与其他方案的疗效对比尚不明确。对于个体患者选择何种方案最理想尚存争论，部分医生考虑的因素包括一般状态、PD-L1评分、并发症和转移程度等。
一线PD-L1≥50%患者的免疫治疗
多项研究比较了一线免疫治疗和组织特异性化疗的疗效。KEYNOTE-024研究纳入了PD-L1≥50%、无EGFR或ALK突变患者。帕博利珠单抗治疗可以提高ORR、PFS和OS率。KEYNOTE-042研究类似于KEYNOTE-024，但PD-L1≥1%即可入组，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗可延长PFS和OS，PD-L1≥50%患者获益最大，随机化后的最初几个月，PFS和OS利于化疗，随后曲线翻转，帕博利珠单抗治疗患者具有更高的1年和2年OS率，PD-L1≥50%患者有同样趋势。IMpower 110比较了阿替利珠单抗和组织特异性含铂化疗治疗PD-L1≥1%晚期NSCLC的疗效，PD-L1 TPS≥50%患者的中位PFS和OS延长，由于中/高PD-L1表达患者的OS检测边界并未交叉，故不能正式评估任何PD-L1表达患者。美国FDA批准单药阿替利珠单抗治疗PD-L1≥50%患者。Cemiplimab于2021年2月获FDA批准治疗PD-L1≥50%晚期NSCLC。EMPOWER-Lung 1期研究显示，中位PFS为8.2个月，中位OS未达到，化疗组的中位PFS为5.7个月，中位OS为14.2个月。
一线化疗联合免疫治疗
免疫治疗+化疗的有效性已在多个随机Ⅲ期研究中进行了评估。标志性KEYNOTE-189研究确立了化学免疫治疗作为无靶突变晚期NSCLC的标准一线地位，包括PD-L1<1%患者。该研究中，非鳞NSCLC随机接受卡铂+培美曲塞±帕博利珠单抗治疗，均允许维持治疗（化疗组培美曲塞，研究组培美曲塞+帕博利珠单抗）。PD-L1≥50%患者在加入帕博利珠单抗后OS改善最大，PD-L1表达0~49%患者也有获益。Ⅲ期随机KEYNOTE-407研究与KEYNOTE-189相似，但只包括了鳞癌患者，不考虑PD-L1表达，随机接受卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇±帕博利珠单抗治疗，含帕博利珠单抗方案的PFS和OS均较优。无论何种紫杉醇，疗效均无差异，提示治疗当天使用激素（防止紫杉醇输注相关反应）并未影响整体疗效。此外，IMpower-130研究报告的OS改善确立了卡铂+白蛋白紫杉醇+阿替利珠单抗可作为非鳞NSCLC治疗的一种选择（无论PD-L1状态如何）。ESMO指南中，无论PD-L1状态如何，阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇被列为鳞状NSCLC一线治疗方案之一，该点与NCCN指南不同。
PD-1/PD-L1阻断联合VEGF阻断已在几种类型肿瘤中进行了探索，并成为肾癌和肝细胞癌的标准治疗。随机IMpower-150研究评估了贝伐珠单抗治疗非鳞NSCLC的作用，方案包括阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）、贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）和阿替利珠单抗+BCP（ABCP），每3周为1周期，共4~6周期，然后阿替利珠单抗、贝伐珠单抗或二者联合进行维持治疗。与BCP相比，ABCP组的中位PFS和OS延长，PD-L1高表达的ABCP组患者的中位PFS更长。值得注意的是，无论PD-L1状态如何，ABCP组具有更长的中位PFS。
Checkmate-227是一项多组研究，PD-L1阴性（<1%）NSCLC治疗分组包括组织特异性化疗、化疗+纳武利尤单抗或化疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗。PD-L1≥1%NSCLC分组包括单独化疗、单独纳武利尤单抗或纳武利尤单抗＋伊匹木单抗。二个队列的患者分别进行分析，PD-L1<1%队列中，化疗＋纳武利尤单抗＋伊匹木单抗患者的PFS最长，其次是化疗+纳武利尤单抗患者，最后是单独化疗患者。PD-L1≥1%队列中，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗患者的PFS最长。纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组无论PD-L1状态如何，OS均优于化疗组。2020年公布的更新的3年OS持续获益。PD-L1≥1%患者，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组的3年OS率为33%，纳武利尤单抗组为29%，化疗组为22%。PD-L1<1%患者，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组的3年OS率为34%，纳武利尤单抗组为20%，单独化疗组为15%。
多数比较免疫治疗和化疗的研究表明，治疗的最初几个月，化疗组PFS更优，提示部分患者可优先从早期化疗中获益。随机Ⅲ期Checkmate-9LA研究比较２周期组织特异性化疗＋纳武利尤单抗+伊匹木单抗与化疗，理论上所有患者治疗初期使用化疗都有可能降低早期疾病进展风险，因为早期疾病进展对于高负荷、有症状、或治疗开始时一般状态差患者很不利。Checkmate-9LA研究中，与单独化疗相比，无论PD-L1状态如何，化疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者的PFS和OS延长，FDA因此批准了该方案。伊匹木单抗的加入增加了免疫介导毒性的风险，可能需要使用激素，但使用伊匹木单抗的额外获益尚未明确，仍需进一步随访以确定更长的PFS和OS是否与伊匹木单抗有关，如果是，还需明确可能获益最大的患者人群（如PD-L1<1%）。
免疫治疗持续时间
晚期NSCLC免疫维持治疗的最佳持续时间尚未确定，目前正在研究中。疾病控制达2年患者可停止治疗。KEYNOTE-006和001研究中，至少2年帕博利珠单抗治疗患者的长期生存率为75%。
Checkmate--153是纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC的单臂研究。一年时达到疾病控制的患者随机继续或停用纳武利尤单抗，结果显示，继续组的中位PFS和OS分别为24.7个月和未达到，而一年组分别为9.4和32.5个月。这些结果提示，许多患者超过一年的治疗仍有获益。约1/3一年时停止治疗的患者第二年仍处于疾病控制中。需要生物标志物帮助确定个体患者的最佳治疗时间，以保持最大生存获益和降低后续治疗风险。
晚期NSCLC治疗推荐
过去十年，晚期NSCLC的治疗变得越来越复杂。应鼓励所有诊断时仍使用烟草的患者戒烟。根据NCCN指南，强制性评估非鳞NSCLC分子状态，鳞状NSCLC应考虑进行，有靶突变患者应考虑一线靶向治疗。Ⅲ期研究明确表明，EGFR突变和ALK融合患者靶向治疗优于化疗。鉴于奥希替尼的中枢神经系统活性和耐受性，在美国一线首选EGFR抑制剂。布格替尼和阿来替尼是一线首选ALK抑制剂，进展后劳拉替尼是首选药物。根据CROWN研究，劳拉替尼也可用于一线，但应考虑其显著毒性。劳拉替尼在NCCN指南中被列为一线治疗选项，而ESMO指南中未列入。Ⅱ期研究确定了靶向药物对BRAF V600E、RET融合、ROS1融合和MET外显子14跳跃突变的活性，但最佳治疗线数尚未确定。建议将靶向药物作为多数有靶突变患者的一线治疗策略。每种药物的风险和获益应与患者仔细讨论。新出现的靶点包括EGFR外显子20插入突变、HER2外显子20插入突变、KRAS G12C突变和NRG融合，可能很快将加入优先考虑TKI或抗体治疗的列表。
对于多数无靶突变的患者，PD-L1是确定最优治疗的主要考量因素。无免疫治疗禁忌症患者，PD-L1≥50%非鳞NSCLC，多数优选单药帕博利珠单抗、阿替利珠单抗或最近批准的cemiplimab。高疾病负荷或高症状性疾病患者，使用化学免疫治疗也是合理的，因为这些患者疾病持续进展会对其生活质量造成很大损害。PD-L1 1%~49%患者通常接受组织特异性化疗+免疫治疗。单药帕博利珠单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗也可应用，通常适用于担心化疗毒性患者或根据患者偏好选择。疾病负荷较轻患者单独免疫治疗也是合理的。PD-L1<1%患者，单独化疗、化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）或化疗+免疫治疗均是合理选择，取决于临床情况。
支持治疗
姑息治疗属于跨学科治疗，其重点是改善生命受到疾病威胁患者的生活质量。干预措施包括减轻症状负荷，心理社会和精神支持，确定患者治疗目标，以及生命终末期治疗。所有晚期NSCLC患者诊断后应立即进行姑息治疗咨询。二项标志性研究表明，早期整合姑息治疗联合标准治疗可改善生活质量，减少抑郁症状。且接受姑息治疗联合标准治疗的患者较接受单独标准治疗的患者生存更长。早期整合姑息治疗获益不仅限于患者，其家庭和/或护理人员亦经历更少的痛苦。
尽管整合姑息治疗可改善治疗结果，但临床仍未充分开展。医生方面的因素包括对姑息治疗的误解，担心患者失去希望，机构文化等。医生认为的患者因素包括经济、卫生知识和文化、患者生活状况以及不愿家访等。患者自身因素依次为：自我偏好、缺乏医生推荐、对姑息治疗的误解、时间和费用等。多数转诊姑息治疗的家庭表示，他们希望姑息治疗团队能更早介入。
总结
尽管在吸烟率下降的国家，肺癌的发病率在持续下降，但世界各地的肺癌发病率仍然很高。随着对早期、局部晚期和晚期肺癌使用更有效的治疗方法，患者生存时间逐渐增加。靶向治疗和免疫治疗在早期阶段的整合为未来几年的进一步治疗进展提供了希望。随着TKI、抗体和免疫治疗靶点的明确，识别当前治疗的耐药性机制仍然是高度优先事项之一。肺癌在20世纪是癌症死亡的主要原因，但根据目前的进展和趋势，这种现象在21世纪可能有所改变。
非小细胞肺癌全身治疗进展——晚期NSCLC：靶向治疗（中篇）
Miller M, Hanna N. Advances in systemic tHERapy for non-small cell lung cancer. BMJ. 2021;375:n2363. doi:10.1136/bmj.n2363
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