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邱录贵/王莉莉团队通过多组学分析首次建立套细胞淋巴瘤预后相关的分子分型

2021年12月20日

来源：中国淋巴瘤交流平台

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，决定其临床预后的遗传学因素尚不明确^[1-3]。目前尚没有MCL的基因组学和转录组学的整合研究，缺乏对疾病的整体认识。此外，MCL在临床及遗传学存在高度异质性，患者对治疗的反应及预后也相差很大，基于遗传学特点进行亚型区分有助于临床危险度分层并指导精准治疗^[4-5]。

2021年12月，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授团队与美国贝克曼研究所希望之城Lili Wang（王莉莉）教授实验室联合在《Journal of Clinical Investigation》期刊在线发表题为“Genomic and Transcriptomic Profiling Reveals Distinct Subsets Associated with Outcomes in Mantle Cell Lymphoma”的研究论文，揭示了MCL遗传特征图谱，并首次对MCL患者根据遗传学特征进行分子分型。

研究方法

该研究对134例MCL患者的152个DNA样本进行了全外显子测序，其中包括123例初治和11例复发的患者，以及16例有初诊和复发续贯样本的患者。其中95例患者接受了标准的基于大剂量阿糖胞苷的免疫化疗，48个样本具有匹配的RNA测序数据。

研究结果

该研究共鉴定出34个MCL重现性突变的基因，并进一步探究了遗传事件的克隆状态和克隆演变模式。Del（11q22）、del（9p）、ATM突变和CCND1突变等倾向于表现为主克隆，可能是疾病发生的早期事件，而NSD2、LRP1B和CTNNA2中的突变更可能是亚克隆，并发生于疾病较晚期。通过对复发前后遗传学异常的动态变化，研究者发现具有剧烈克隆演变的患者与轻度或无克隆演变患者相比，生存时间明显缩短。

通过对上述重现性体细胞突变和拷贝数变化，该研究进一步将MCL分为四个分子亚型，每个亚型具有不同的基因表达谱和临床特征。C1亚型临床上大多表现为白血病样非结性惰性MCL，具有IGHV突变、SOX11阴性、CCND1突变、amp（11q13）的特征，此群患者BCR信号通路明显激活。C2亚型常见del（11q22）、del（1p21）、ATM突变，并且伴有NF-kB和DNA修复信号通路的上调。C3亚型多表现为SP140、NOTCH1和NSD2突变，并伴有明显的NF-kB和BCR信号通路下调。C4亚型的母细胞型或多形性MCL发生率最高，常伴有del（17p）、del（13q）、del（9p）以及TP53和TRAF2突变；该亚型还表现为MYC信号通路的激活及增殖相关基因的过表达。重要的是，这四个分子亚型的患者表现出明显的预后差异，中位PFS在C1亚型中尚未达到，C2亚型为41.2个月，C3亚型为30.7个月，C4亚型中为16.1个月（P<0.001）。

随后研究者将获得的分子亚型在另一个独立的西班牙MCL队列进行验证，获得了相似的基因表达谱改变和临床预后分层，证明该分子亚型可适用于不同国家、不同治疗方案的MCL群体。

研究结论

总之，该研究首次对MCL的基因组学、转录组学进行整合分析，揭示了MCL遗传特征图谱，并首次对MCL患者根据遗传学特征进行分子分型，不同的分子亚型间在生物学行为、病理、临床特征、基因表达谱、生存预后等方面具有明显差异，该研究揭示与临床预后相关的遗传学特征将指导后续MCL治疗策略的开发，为MCL个体化治疗提供理论基础。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心邱录贵教授和美国贝克曼研究所希望之城Lili Wang教授是本文的通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心易树华副主任医师、阎禹廷医师，以及美国贝克曼研究所希望之城金美玲博士为本文的共同第一作者。

参考文献

1.Maddocks K. Update on mantle cell lymphoma. Blood. 2018;132(16):1647-56.

2.Fernandez V, Salamero O, Espinet B, Sole F, Royo C, Navarro A, et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res. 2010;70(4):1408-18.

3.Jares P, Colomer D, and Campo E. Molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma. J Clin Invest. 2012;122(10):3416-23.

4.Martin P, Chadburn A, Christos P, Weil K, Furman RR, Ruan J, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(8):1209-13.

5.Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol. 2017;92(8):806-13.

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