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陆舜：引领中国抗肿瘤药物研发，将肺癌变成慢性病

2021年12月20日

来源：药明康德

一直以来，肺癌都是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。根据《WHO | 全球癌症负担数据（2020）》显示，肺癌的死亡人数统计仍旧牢牢占据榜首。而在中国，肺癌的新发病例已经达到81.55万，约占所有癌症患者中的17.9%。

在过去数十年的鏖战里，上海市胸科医院主任医师陆舜始终奋斗在冲锋陷阵的第一线。从上个世纪90年代中国肿瘤学的探索到肺部肿瘤的多学科综合治疗、靶向治疗以及免疫治疗深度研究，他长期积极投入新药的临床实验，参与新药开发，寻找肺癌精准治疗的更优策略。

今日，第十五届“药明康德生命化学研究奖”在“云端”揭晓，陆舜教授凭借肺癌精准治疗策略及新药创新体系的建立获得科技成果转化奖。

▲陆舜教授

现任上海市胸科医院主任医师，博士生研究导师。陆舜专注于临床实践和临床研究33年，致力于肺癌精准治疗策略体系及新药创新的建立，承担或参与的多项临床研究结果改变了肺癌临床指南和实践，主持开展80余项国际/国内多中心临床研究，并于国际上首次建立基于代谢差异特征的高灵敏度的循环肿瘤细胞（CTC）的检测新技术，为未来液体活检运用于肿瘤诊断、治疗以及研究肿瘤进化做出了重要贡献。多篇论文发表于Lancet Respiratory Medicine、JAMA Oncology、JCO、JTO、Annals of Oncology等权威期刊，截至目前为止，发表相应临床研究的论文总IF 330.5，被引用946次。

从跟随到引领

1988年，毕业于上海医科大学（现复旦大学上海医学院）的陆舜入职上海市胸科医院，师从中国肺癌领域资深大家廖美琳。开局便是困难模式，上个世纪90年代前后，中国在恶性肿瘤诊疗领域仍处于“摸着石头过河”的探索阶段。陆舜跟着老师们做临床研究，成为中国第一批在国际临床研究中成长起来的临床医生。

上世纪90年代中叶，以铂类为基础的化疗方案在晚期非小细胞肺癌治疗中的基石地位确立，给病人带来了一定程度的生存获益。而陆舜的从医生涯与恶性肿瘤治疗的发展轨迹有着某种程度的重合：1995年，他前往以色列特拉维夫大学医学中心进行了为期一年的肿瘤学课程培训。1996年回国后，陆舜和一些像他一样怀揣医学热忱的有志之才跟随肿瘤学前辈继续学习，将中国的肿瘤学逐渐与世界的先进医学接轨。

陆舜将化疗比作“集束炸弹”，含有毒性的药物会攻击人体内的每个细胞，在杀死癌细胞的同时，也对正常细胞造成了一定伤害。但在将近十年的时间里，面对恶性肿瘤，人类有且只有化疗一种武器，并迫切期待更精准的治疗方式出现。

靶向治疗此时应运而生。EGFR（表皮生长因子受体）突变是肺癌领域第一个拥有靶向治疗药物的经典靶点。2003年，肺癌领域第一个靶向药物EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）吉非替尼获批上市，开启了肺癌靶向治疗的新时代；紧接着，二代EGFR-TKI对于药物化学结构做出了改进，除竞争性地与EGFR上ATP结合位点可逆地结合外，还能与EGFR特有的氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，即不可逆的结合。目前，获得FDA批准上市的二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达克替尼两款。第一、二代EGFR TKI治疗后的耐药，50%以上是由T790M突变造成的，为克服这一问题，第三代EGFR TKI的研究在全球范围内展开。

随着肺癌靶向精准治疗研究的展开，陆舜团队结合中国患者实际情况，大胆探索新的路径。2020年3月，由陆舜领衔的药物临床研究获得成功——中国首个、世界第二的肺癌第三代EGFR靶向药物阿美替尼获批上市，这是中国自主研发的第三代EGFR靶向药，打破了晚期肺癌治疗耐药后只能依赖一种进口药的困境。在此之后，通过重重临床考验，阿美替尼二线治疗展现出优越的疗效和安全性，也因此成功纳入医保，惠及中国更多的患者。

从跟跑到领跑，陆舜深度参与并见证了中国肿瘤临床研究从赶潮儿到弄潮儿，甚至某些方面成为了领潮儿的整个发展历程。陆舜表示，在肺癌领域，中国正处于新药临床研究的高产出时期。

探索更多可能性

近年来，肺癌靶向治疗发展日新月异，除了EGFR等研究比较透彻的常见靶点外，越来越多突变率较低的靶点，如MET基因变异等逐步进入人们的视野。2021年6月22日，由陆舜团队领衔临床，中国自主研发的创新1.1类新药赛沃替尼获中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，而相关临床研究论文，也同期在国际学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》上发表。

科学探索从来不是一蹴而就的。早在2010年，陆舜便开始留意MET这个难治靶点，当时全球尚没有任何针对它的靶向药物。2016年11月开始，他领衔开展了一项中国多中心临床试验，全国32家临床研究中心共入组70名患者，试验客观缓解率达49.2%，无进展生存期6.8个月，最长生存期超过4年。这些疗效数据证实了赛沃替尼的治疗起效迅速、缩瘤效果好、持续时间长，而且治疗的副作用比较小。

2020年5月29日，赛沃替尼的适应证申请获得中国国家药品监督管理局受理，并于7月下旬正式被纳入优先审评。赛沃替尼作为一款创新药物，临床研发进展神速，继II期研究数据公布不久，紧接着被纳入优先审评并于今年6月获批。作为在全球范围内的首次获批，赛沃替尼不仅填补了中国此类靶向药的空白，还有望成为首个代表中国走向世界的肺癌靶向创新药物。

▲陆舜教授在进行会诊

除了肺癌，陆舜也将视线聚焦在了更凶险、更罕见的疾病——恶性胸膜间皮瘤。恶性胸膜间皮瘤虽然罕见，但恶性程度极高，大部分患者在确诊时已是晚期或发生转移，表现为胸壁塌陷、剧烈胸痛，最终导致多脏器衰竭，危及生命。近年来，恶性胸膜间皮瘤在中国发病率持续上升，且该病患者无法进行手术，只能依靠化疗，治疗效果及预后都不尽如人意，患者中位生存期只有1年左右，5年生存率不足10%。

早在15年前，陆舜跟随中国肺癌专家廖美琳编写了中国第一部相关专著《恶性胸膜间皮瘤》。由于种种原因，胸膜间皮瘤的治疗效果一直不尽如人意。直至肿瘤免疫治疗药物CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂获批，肿瘤进入免疫治疗时代，免疫治疗在许多瘤种的治疗已获得成功。为打破胸膜间皮瘤的治疗僵局，陆舜带领团队加入了全球多中心临床研究。与国际同步开展入组工作与对照试验，为这个新疗法上市提供了循证医学证据——CTLA-4单抗联合PD-1单抗。

在陆舜教授团队和患者的共同努力下， CTLA-4单抗联合PD-1单抗在恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效得以证实。2021年6月，中国首个恶性胸膜间皮瘤“双免疫”疗法获批，打破了15年来此类疾病无新药的僵局。这一新的联合治疗方法，使患者总生存期翻番，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗模式。同时，“双免疫”疗法也展现出了为其他瘤种患者带来长期生存获益的潜力。

陆舜表示，如果靶向治疗是“精准制导”，免疫治疗则更像是让普通人“揭竿起义”的治疗方法，而双免疫治疗类似于直拳和勾拳的组合拳动作。当医生手中握着的武器越来越多，患者生存的希望才能最大程度被点亮。

行医是本，科研是魂，教学相长

陆舜很喜欢ASCO（美国临床肿瘤学会）提出的一句话：Learn from patient（从患者中学习）。早在1996年时，陆舜已经开始研究癌症患者的生存质量：“在90年代探索时期，面对非小细胞肺癌，医生会采用高剂量的化疗，结果是肿瘤缩小了，但患者实际上非常痛苦，生存质量并没有得到保障。”

▲陆舜教授在查房

“现如今，‘好死不如赖活’的时代已经过去，患者不仅希望活得长，也希望活得更好。”陆舜强调了治疗过程中沟通的重要性，“倾听患者的声音才能真正达到临床的目的。在临床实践的过程中，要不断和患者沟通，了解他们的想法和反馈，才能确保治疗的有效性。”

临床以外，陆舜也将精力投入到科研和教学之中。

在他看来，三者之间是有机统一、相辅相成的关系。“我首先是一名医生，临床是我的立足根本。”陆舜生动地将临床与科研的关系比作现货和期货，“但只有现货、没有期货是没有未来的，只有将临床经验上升到理论高度，注重科研成果的转化，才能促进更多人受益。”

医学的发展与突破从不是一代人之功。人类持续不断地与癌症作斗争，离不开一代又一代的传承。“我们的工作是团队性的工作，不可能是一个人在战斗，因此教学和传承也非常重要。”现在，陆舜还有一个身份是传道授业解惑的“陆教授”。33年前，他在廖美琳教授的指导下学习、研讨；如今，尽全力培养下一代也是他工作中重要的一部分。

“我们现在处在一个相对发展较好的时代，有足够的经济实力去保证更多生物医药研发的投入。”谈及未来医学发展，陆舜充满期待，“我们也相信可以探索出更好的科学疗法改变患者的命运，将有可能把肺癌作为一种慢性病来管理，让医学科学走到更远，让患者活得更久，活得更有质量。”

注：本文配图来自陆舜团队提供

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排版编辑：肿瘤资讯-Echo