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ASH周【星光奕奕，名院对话·第二期】ZUMA-1队列6安全性数据更新，早期干预增加阿基仑赛获益

2021年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗血液肿瘤的效果显著，大量的临床试验及研究推动CAR-T细胞治疗的迅速发展。2021年6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准复星凯特靶向CD19自体CAR-T细胞治疗药品阿基仑赛注射液（简称“阿基仑赛”），用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。作为中国首个上市的CAR-T细胞治疗药品，阿基仑赛的获批开启了中国CAR-T细胞治疗的新纪元。

2021年第63届美国血液学会（ASH）年会已于近期召开，这场学术盛宴公布了一系列CAR-T细胞治疗的重磅研究进展。2021年12月14日【星光奕奕，名院对话】特别版ASH周-第二期邀请了国内血液肿瘤领域多位大咖担任主席团，同时邀请知名血液病专家组成会议专家团，围绕ZUMA-1 队列6最新安全性队列研究进行线上解读与观点讨论。【肿瘤资讯】特将内容予以整理，以飨读者。

ZUMA-1队列6为阿基仑赛安全性提供坚实数据支持

首先，由华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授、郑州大学附属肿瘤医院宋永平教授、郑州大学第一附属医院张蕾教授和空军军医大学西京医院梁蓉教授分别为本次会议致辞：ZUMA-1研究更新的5年随访数据显示，阿基仑赛使难治性LBCL患者获得长期生存，5年OS率为42.6%，表明CAR-T细胞治疗具有治愈性效果，这是细胞治疗的里程碑事件。阿基仑赛在国内上市后应用越来越广泛，疗效和副作用预防方面都积累了丰富的经验，ZUMA-1队列6研究更是提供了坚实的数据支持。专家们希望通过本次会议针对安全性管理的学术讨论，让临床医生对CAR-T治疗能有更深的了解，能更好的将其运用于临床。

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早期干预提高阿基仑赛安全性，不影响临床疗效

由华中科技大学同济医学院附属同济医院的周晓曦教授详细解读了ZUMA-1 队列6最新安全性队列研究。随着CART-研究的深入，研究者也在持续探索，以期改善细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（NE）的管理。在ZUMA-1研究的队列1和2中，≥3级CRS发生率为13%，≥3级NE发生率为28%，并且在≥2级CRS或NE时进行干预。在队列4中，CRS 1级时即应用激素和/或托珠单抗干预，结果提示可降低≥3级CRS和NE发生率，同时不影响CAR-T细胞的扩增以及缓解的持久性。此次ASH公布的队列6评估了在队列4毒性管理方案中加入激素的预防性应用，旨在进一步降低CRS和NE的发生率和严重程度。

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不良事件管理

相较于队列1+2，队列6起始激素和托珠单抗用于不良事件管理的时机更早。队列1+2中对≥2级CRS和NE进行干预处理，托珠单抗和激素都可用于CRS处理，NE管理中优先使用托珠单抗，在≥3级NE时应用激素。在队列6中，CRS 1级即应用激素和托珠单抗干预，NE 1级时优先使用激素，NE2级时才加入托珠单抗，同时做了激素的预防处理，在CAR-T回输当天及回输后第1和第2天进行激素的处理。

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队列6患者疾病特征及安全性事件

队列6共纳入40例R/R LBCL患者，中位年龄为64.5岁，其中65%患者的疾病分期为III或IV期，38%的患者已接受≥3次既往治疗。≥3级CRS发生率为0，≥3级NE发生率为15%，较队列1+2有明显下降。本次ASH对队列6再次更新，结果显示无新发CRS病例。

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队列6的客观缓解率、长期生存及CAR-T细胞扩增情况

患者客观缓解率（ORR）为95%，完全缓解（CR）率为80%，中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）均未达到。KM预测的12个月DOR、PFS和OS率分别为60%、63%和82%。12个月时，相比未缓解患者，持续缓解和复发患者的中位CAR-T细胞扩增峰值水平更高。

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倾向评分匹配分析（PSM）

应用PSM比较了队列1+2和队列6的临床安全性和有效性结果。32例匹配的患者基线特征相似。队列6的CAR-T细胞扩增峰值略高于队列1+2；炎症标志物(包括IFN-γ、IL-2、GM-CSF和铁蛋白)的峰值均明显低于队列1+2。疗效方面，队列6和队列1+2在ORR，CR率，中位DOR，PFS和OS率方面均相似。

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安全性方面，与队列1+2相比，队列6中≥3级CRS的发生率较低，中位CRS发作时间延迟，≥3级NE发作的中位时间似乎延迟。匹配后，队列1+2的中位激素累积剂量是队列6的6倍左右。匹配后，与队列1+2相比，队列6中更多患者需要托珠单抗，但中位托珠单抗累积剂量峰值较低。

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总体而言，ZUMA-1研究队列6进行≥1年的随访结果提示，预防性和早期激素和/或托珠单抗干预可改善阿基仑赛的获益/风险潜力，且对药代动力学和/或疗效结果没有负面影响。

大咖对话，深入探讨CAR-T细胞治疗AE的临床管理

在张蕾教授的主持下，本次会议进入了热烈的大咖对话环节。来自河南省肿瘤医院的林全德教授、郑州大学第一附属医院的孙振昌教授、空军军医大学西京医院的王健红教授等专家结合临床实践、ZUMA-1研究对阿基仑赛的不良事件管理进行了深入探讨。

诸位专家主要分享了以下几个观点：ZUMA-1队列6提示早期使用激素和托珠单抗，可显著降低CRS和NE发生率，且不影响阿基仑赛疗效；从现有临床实践看，小剂量及常规剂量应用激素对CAR-T细胞扩增及体内存活时间影响不大；与无中枢累及患者相比，有中枢累及患者的CRS及NE发生率、发生强度未见明显升高。

另外，针对应用激素、托珠单抗、激素+托珠单抗对CAR-T细胞疗效的影响有无差别这个问题，专家们强调目前尚无严格比较三者差异的相关研究，从整体使用经验来看，托珠单抗和激素使用前移对患者的安全性能带来更多获益，并且对CAR-T细胞扩增无明显影响，严重不良事件发生率也有所降低。

此外，专家们针对高危复发的患者如果在CAR-T治疗后病情进展或复发的应对策略展开了探讨。CAR-T治疗后进展患者预后差，目前的研究正在探讨PD-1抗体、西达本胺、BTK抑制剂等药物在这类患者中的应用价值。

“双管齐下”，持续探索，为CAR-T治疗疗效和安全性保驾护航

会议最后，宋永平教授进行本次大会的总结：早期应用托珠单抗及激素后，经阿基仑赛治疗患者的CRS及NE发生率明显降低，后续并发症也明显减少，安全性提高，从而在整体上也改善了疗效。另外，早期应用激素可减少累积激素用量，对CAR-T拷贝数影响更小。未来应该针对如何早期应用激素、如何提高CAR-T疗效等问题作进一步探讨。

参考文献

1. Oluwole, OO et al. ASH 2021. Abstract #2832.

2. Neelapu SS, et al. N Engl J Med. 2017;377:2531–2544.

3. Locke FL, et al. Lancet Oncol. 2019;20:31–42.

4. Jacobson CA, et al. ASH 2021. Poster #1764.

5. Topp M, et al. Br J Haematol. 2021;195:388–398.

6. Oluwole OO, et al. Br J Haematol. 2021;194:690–700.

责任编辑：Aimee
排版编辑：Chris

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