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【JCO】MASTER II 期试验：MRD指导下Dara-KRd新四联治疗NDMM患者，可行、有效

2021年12月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

初始治疗后的微小残留病(MRD)可预测新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的预后结局，但MRD目前未被用于指导治疗强度和持续时间的调整。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表的这项研究则主要讨论在MRD指导下Dara-KRd新四联治疗NDMM患者的疗效和安全性。

研究背景

传统的治疗反应评估不足以预测远期疗效。通过新一代测序(NGS)或多色流式细胞术(MFC)确定初始治疗后的MRD情况是NDMM的新的预后因素。但MRD尚未被纳入调整治疗持续时间或强度的工具中。

既往研究表明在MM基础的治疗方案中添加抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗，能改善适合移植和不适合移植患者的无进展生存（PFS）。另一方面，达雷妥尤单抗与蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）联合用药会增加患者缓解率。该研究旨在探讨达雷妥尤单抗与卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合(Dara-KRd)治疗，通过NGS检测到连续2次MRD阴性评估的患者，在自体造血干细胞移植(ASCT)后Dara-KRd治疗持续时间和停止时间。

研究方法

MASTER是一项单臂、开放标签、多中心II期试验，来自美国多个地区的5个中心的患者，根据MRD状态，接受Dara-KRd诱导、ASCT和Dara-KRd巩固治疗。在诱导结束时、ASCT后和每4个巩固周期（最多8个周期）通过NGS检测MRD。主要终点是达到MRD阴性(< 10^-5)。连续2次MRD阴性评估的患者进入无治疗MRD检测。

入组标准

多伴高危细胞遗传学异常(HRCA)的NDMM患者
年龄35～79岁
血清或尿液中有可测量的M蛋白
肝、心和肾功能（肌酐清除率为40 mL/min）充分
ECOG≥2

研究结果

从2018年3月至2020年10月，研究共纳入123例患者。HRCA为0、1和2+的患者分别为53（43%）、46（37%）和24（20%）例。中位年龄为60岁（35～79岁），118例患者(96%)的MRD可通过ClonoSEQ评价。

中位随访时间为23.8个月，HRCA为0、1或2+的患者分别为24.6、24.6和16.8个月。所有患者的中位治疗持续时间为11.6个月，符合进入MRD-SURE标准的受试者为10.3个月。84/123(71%)例患者达到了2次连续MRD＜10^-5，并转换为MRD-SURE。对于这84例患者，从完成治疗至进入MRD-SURE的中位随访时间为14.2个月。在其余34例MRD可评价患者中，4例仍在接受治疗，20例完成整个治疗而未达到MRD-SURE，并转为来那度胺维持治疗，10例因死亡(n=3)、疾病进展(n=5)或撤回知情同意(n=2)而提前停药。在5例非MRD可评价患者中，1例在ASCT后停止治疗，3例在周期8后停止治疗，1例在周期8时发生疾病进展（图1）。

图1 设计研究

疗效分析

研究显示2年无进展生存（PFS）率为98%，其中86%的患者达到完全缓解（CR）。HRCA为0（标危）、1（高危）和2+（超高危）的患者PR率分别为98%、100%和96%，CR率分别为91%、89%和71%。

80%的患者达到MRD＜10^-5（HRCA为0、1和21的患者分别为78%、82%和79%）。达到CR+MRD＜10^-5的比率为73%（HRCA为0、1和21的患者分别为76%、75%和63%）。达到MRD＜10^-6的患者比例为66%，HRCA为0、1或21的患者分别为64%、73%和58%（图2）。

图2 CR和MRD的Kaplan-Meier分析

研究显示，2年PFS率为87%，2年总生存（OS）率为94%。HRCA为0和1患者的PFS相似，但HRCA为2+ HRCA患者的PFS较差（2年PFS分别为91%、97%和58%，P＜0.001）。与MRD在10^-5和10^-6之间的患者（2年PFS 81%，P=0.005）和保持MRD阳性的患者（2年PFS 83%，P=0.20）相比，达到MRD 10^-6（2年PFS 91%）的患者的PFS更优。HRCA为0和1患者的OS相似，但HRCA为2+的患者OS较差（2年OS分别为96%、100%和76%，P=0.003，图3）。

图3 PFS和OR的Kaplan-Meier分析

安全性分析

研究显示74%患者发生至少1例3-5级不良事件（TEAE）。最常见的TEAE为疲乏、骨痛、中性粒细胞减少症和皮疹。18%患者发生25起治疗后出现的严重AE，最常见的严重AE为肺炎(6%)和静脉血栓栓塞(3%)。治疗期间有3例死亡。1例猝死，1例偏肺病毒性肺炎，1例无目击者猝死（图4）。对于HRCA为0、1或2 + 的患者，停止治疗后12个月MRD复发或进展的累积发生率分别为4%、0%和27%。

图4 不良事件报告

研究结论

总之，在Dara-KRd、ASCT和MRD缓解适应性巩固治疗策略下，NDMM患者的MRD阴性率较高。对于HRCA为0或1的患者，该策略提供了MRD检测的机会，有望作为无限期维持治疗的替代方案。

该研究是首批使用实时MRD检测来调整治疗强度的研究之一，研究结果表明在大多数NDMM达到深度缓解的患者中，基于MRD检测结果调整的治疗降级具有可行性，且结局良好，这个结论未来需要在更大规模的随机临床试验中得到证实。

参考文献

Costa LJ, Chhabra S, Medvedova E, et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma [published online ahead of print, 2021 Dec 13]. J Clin Oncol. 2021;JCO2101935. doi:10.1200/JCO.21.01935

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna