华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床特点，临床上极易被忽视。WM治疗方案虽多但缺乏统一标准，既往治疗以免疫化疗为主，但仍无法治愈，且许多患者可能需经历一线、二线甚至多线治疗。 但近年来，随着BTK抑制剂伊布替尼的出现开创了WM全新的治疗格局，正式开启长效久安，快速缓解的精准治疗新时代。
为此，本期【Top Talk】特邀希腊&巴尔干骨髓瘤研究组主席——Meletios A.Dimopoulos教授解读《WM靶向药物治疗新进展》，并邀请WM诊治领域知名专家：侯健教授、傅琤琤教授、陈文明教授、夏忠军教授，围绕这一主题，展开巅峰对话。
《WM靶向药物治疗新进展》专题解读
Meletios A.Dimopoulos教授：首先，我们知道华氏巨球蛋白血症本质上是一种与单克隆性IgM免疫球蛋白（单克隆IgM）的产生和检出相关的低级别淋巴瘤。因此，在骨髓活检或淋巴结活检中，如果针对骨髓或淋巴结进行浆细胞的检测，就会检出血浆中恶性淋巴浆细胞的克隆性增殖。但这种疾病需要检测血清中的单克隆IgM。这是一种非常有趣和独特的疾病，因为所有的症状，体征和实验室检查的异常，都是骨髓、脾脏和淋巴结浸润引起的，最典型的指征就是循环单克隆IgM水平特异性上升。当IgM水平高时，过多的IgM可能作为一种自身抗体，对抗红细胞、神经、以及一些正常组织。
那么，治疗的指证是什么呢？因为实际上很多病人都没有症状，我们必须确保不在患者还未出现症状的情况下就提前开始治疗。临床指证包括反复发热，盗汗，体重减轻，疲劳，症状性血粘度升高，显著淋巴结肿大，症状性肝肿大或脾肿大，以及周围神经病变、贫血等等，这些都可能与华氏巨球蛋白血症有关。
贫血是最常见的实验室中的治疗指标。然而，在一些患者中，可能会因为出现血小板减少或低蛋白血症等情况而开始治疗。因此，临床表现和治疗指标具有显著的关联性。根据病人的症状，当我们决定要开始治疗时，我们必须要评估几个指标，其中一些指标是与疾病本身相关的，比如病变部位的大小，循环单克隆IgM的水平，来判断我们是否需要立即进行干预，患者是否存在细胞减少，以及是否存在因为单克隆IgM过多引发的免疫相关并发症。
就患者而言，我们必须考虑到患者的年龄，是否出现并发症，病人的意愿，病人是接受口服还是注射给药，以及病人是否在某种程度上能够接受自体干细胞移植。当我们决定治疗时，我们必须考虑药物的活性，包括患者对治疗的反应，以及反应的速度和质量，相关反应的评估需要以无进展生存期（PFS）为指标，最终要评估的是总生存期（OS）。
至于毒性，则可以是血液学的，也可以是非血液学的，非血液学毒性包括神经毒性、免疫抑制相关毒性等。此外，还应充分考虑可能会出现的晚期并发症，因为这些患者可能生存期很长。我们知道存在一定的几率，患者可能会发生一种小概率的转化，变成弥漫性大B细胞淋巴瘤，很少伴有综合征。我们知道，有些患者可能会发展成骨髓增生异常综合征（MDS），这在过去更常见。
在过去的20年里，靶向疗法的出现使得华氏巨球蛋白血症的治疗取得了显著的进步。例如针对CD20的单克隆抗体，这是普遍表达在干细胞上的一种靶点，我们还研发出了活性显著的抑制剂，尤其是硼替佐米。但最近，有研究评估了BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax），在这种疾病中也很有应用前景。
最后，是最有趣的一类药物，BTK抑制剂。我们必须意识到，直到最近我们才开展了一些关于华氏巨球蛋白血症治疗的前瞻性随机研究。大多数的数据依然来自II期临床研究或小规模随机研究。这种低级别淋巴瘤从开始治疗起，患者可能持续存活超过10年到15年。因此需要长期随访。基于单克隆抗体的疗法在既往没有治疗过的华氏巨球蛋白血症患者中，进行过一些尝试。
这里的数据显示，使用利妥昔单抗治疗时，我们可以观察到大约30~40%的患者对治疗有反应，而且当我们添加其他药物时，这一效果会显著增加。比如也有一些联合环磷酰胺的治疗方案，所以利妥昔单抗现在也已经被广泛应用于这种疾病的治疗中。我们现在正在开展探索基于利妥昔单抗的联合治疗方案，比如联合氟达拉滨所以说利妥昔单抗及其联合疗法，包括联合苯达莫司汀，现在都越来越多地被用于该领域，其联合方案也包括硼替佐米。
这是由最近Buske博士发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项研究中报告的，正如你们在这里看到的，存在CXCR4突变的病人，与没有突变的病人有同样的治疗反应率，这张图也显示了，使用利妥昔单抗联合伊布替尼治疗，不会因为患者存在MYD88或者CXCR4的突变而产生负面影响。治疗缓解情况随着持续时间的推移而进一步改善，你可以在这里看到，随着时间的推移，持续的联合治疗能够达到更好更深层次的缓解，安全方面问题的增加比较常规，它可能与一些独特的并发症有关，比如心房纤颤，高血压，关节痛，感染等的发生率可能增加，但重要的是，由于不良事件而停用药物的比例并不会随着时间的推移而增加。
最近，一项Ⅲ期临床研究结果的最终分析中，给予华氏巨球蛋白血症患者伊布替尼单药治疗，这些患者都是利妥昔单抗难治的，根据长期随访结果，你可以看到，在6年的中位随访时间内，只有2名患者因不良事件而停药。这里你可以看到MYD88突变/CXCR4野生型患者的PFS结果很好，而伴有CXCR4突变的患者的PFS结果则不太好。但正如我们所说的，随着利妥昔单抗的加入，这种基因的异常似乎不再重要了。
最后总结一下，无论何时开始对华氏巨球蛋白血症患者进行治疗，我都要强调的是，我们必须考虑几个因素，我们必须和病人沟通，我的建议是在一线治疗时使用固定疗程的治疗方案，让病人有机会在后续没有治疗的情况下延长无进展生存期。所以我们通常从DRC方案或苯达莫司汀联合利妥昔单抗的方案开始。对于没有实现最佳缓解的病人而言，最佳缓解指的是至少达到6个月的部分缓解，然后我们才会考虑进一步的管理方案。
WM患者的治疗方案及治疗目标探讨
Meletios A.Dimopoulos教授：是的，这就是为什么我强调联合治疗，例如利妥昔单抗，与蛋白酶体抑制剂联合，其他有可能性的组合是与维奈克拉联合，它也是一种很有效的药物。所以在未来制定治疗方案有两个目标，首先，提高完全缓解率；然后看看固定疗程的疗法是否可以用于这些患者。
Meletios A.Dimopoulos教授：这是一个很好的观点，到目前为止，在所有的研究中，通常是样本数量较为有限的研究，我们没有足够数量的患者达到完全缓解，与很好的部分缓解（VGPR）相较而言，当我们有更多的患者达到完全缓解时，我们就能看到缓解的程度是否与无进展生存时间的延长相关。最理想的情况是达到长期生存，但这并不容易。我不得不告诉你们，根据我们的经验，在我们的系列研究中，大约有30%的华氏巨球蛋白血症病人死于与药物无关的原因。可能是因为年龄的关系，或者是有合并症，比如说心血管疾病，中风，心脏问题，继发性恶性肿瘤等等，所以在这种疾病中，很难证明一些可以被认为是生存优势的东西，但至少对于PFS水平，完全缓解是否与无进展生存期延长有关，这将是一个有趣的问题。
对于不同基因型的WM患者，如何优化BTK抑制剂治疗的使用
MeletiosA.Dimopoulos教授：这就是为什么我们需要研究，且很这些研究开展起来难度都很大。看伊布替尼联合卡非佐米的治疗效果，然后再开始尝试将BTK抑制剂与抗CD20，还有免疫检查点抑制剂的结合（伊布替尼联合卡非佐米）至少使用1到2年，然后再停止，这将是我的治疗方法。
Meletios A.Dimopoulos教授：最开始我们常规进行MYD88以及CXCR4的检查，然后我们会尝试检测外周血，这个我们已经发表了相关研究，证实了外周血检测结果和骨髓检测结果之间有很好的相关性。如果我们有一个病人是MYD88野生型，或者是CXCR4突变型，我们将会把这些患者纳入治疗。我们将使用BTK抑制剂与利妥昔单抗联合的治疗方案，基于既往的研究结果。现在在这些患者中，我们可以尝试添加硼替佐米，基于既往观察到的硼替佐米和利妥昔单抗联用有显著的活性，所以我们可以尝试添加硼替佐米，因为卡非佐米联合方案仍在研究中，还不足以说明效果，目前仍在密切随访周围神经病变。这就是我的方法。
结语
陈文明教授：今天我们讨论了华氏巨球蛋白血症的诊断。正如大家所知道的，基因诊断对于华氏巨球蛋白血症的诊断来说至关重要。众所周知，BTK抑制剂在华氏巨球蛋白血症的治疗中表现出了显著的活性，伊布替尼在MYD88突变的华氏巨球蛋白血症患者中具有良好的治疗效果，无论是在临床研究还是在真实世界的应用中都是如此，伊布替尼与利妥昔单抗联用，无论患者基因表达情况如何都可以发挥疗效。无论是MYD88还是CXCR4突变的患者都能从中获益。所以如果患者存在MYD88或是CXCR4突变，可以尝试联合BTK抑制剂或抗CD20抗体，以实现较好的缓解。您的研究已经开始探索这些联合治疗用于华氏巨球蛋白血症的可能性，包括（BTK抑制剂）联合硼替佐米、卡非佐米等药物。
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