肝细胞癌在全球范围内第二大常见的致死瘤种，每年新发的肝癌病例和死亡病例有一半以上发生在中国，且病死率居高。早期肝癌临床症状并不明显，70%~80%患者就诊时病情已为进展期，预后较差且缺乏有效治疗手段[1]。在不可手术切除的肝癌一线治疗中，NCCN指南推荐多种治疗方案，包含阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、索拉非尼、仑伐替尼、纳武利尤单抗和FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）化疗等 [1]。随着免疫治疗在各个癌种中取得长足进展，近年来学界也展开了针对肝细胞癌免疫治疗的尝试。
2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）学术周上，香港中文大学的Stephen L. Chan教授分享了肝细胞癌领域，已经获批及正在开发的免疫抑制剂相关的前沿信息。
晚期肝细胞癌免疫治疗前沿
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种常见的恶性肿瘤，在世界范围内是第二大常见的肿瘤相关死因，2020年已致数十万人死亡 [1]。肿瘤微环境在疾病的发生、发展中起着至关重要的作用，肿瘤对于治疗的应答也受其影响。HCC肿瘤微环境中，调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）、骨髓来源的抑制细胞（MDSC）等免疫细胞以及部分细胞因子可造成免疫抑制和肿瘤逃逸，进而促进肝癌的发生及发展；细胞毒性T细胞的耗竭也导致免疫系统清除恶性细胞的功能受损。因此，如果能够通过免疫治疗提振患者免疫系统功能，将有助于不可切除的晚期HCC的治疗。
在过去的几十年间，HCC领域已有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相继获批，并被全球多个临床指南纳入推荐治疗；然而靶向治疗耐药后，晚期HCC患者的治疗选择仍然有限。近年来，随着免疫检查点抑制剂投入临床，晚期肿瘤的治疗拥有了更多选择；学界也致力于尝试将免疫治疗应用到晚期HCC的治疗中 [2]。2021年更新的NCCN（美国国立综合癌症网络）指南对免疫治疗策略作出了进一步强调，将1类推荐中的仑伐替尼和索拉非尼从既往的“优选方案”移到“其他推荐方案”，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）则被作为一线治疗唯一的指南推荐优选方案（1类推荐）。
免疫检查点抑制剂治疗HCC重磅研究回顾
首次针对HCC开展临床研究的免疫检查点抑制剂是靶向CTLA-4的曲美木单抗（Tremelimumab）。这项由Bruno Sangro等人在2013年发表的临床研究纳入了HCC及慢性丙肝患者 [3]，旨在评估曲美木单抗治疗这一群体的疗效和安全性。入组的大多数患者处于疾病晚期，43%的患者存在肝功能改变（Child-Pugh B级）。随后，患者接受每90天一次的曲美木单抗静脉注射，每次治疗剂量为15 mg/kg体重，直至疾病进展或毒性不可耐受。该研究结果显示，曲美木单抗治疗安全性良好；部分缓解率为17.6%，疾病控制率达到76.4%。
随着PD-1 / PD-L1药物的诞生并在其他瘤种取得的积极结果，抗PD-1疗法也在HCC领域展开了探索。在I / II期开放标签、剂量递增的单臂试验CheckMate 040中 [4]，262例符合条件、既往接受或未接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌接受了纳武利尤单抗治疗，结果显示治疗相关不良事件的发生率似乎与剂量无关，总体耐受性良好。在在剂量扩大阶段接受3 mg/kg体重剂量纳武利尤单抗治疗的患者，客观缓解率为20%；剂量递增阶段接受纳武利尤单抗治疗的患者，客观缓解率为15%。可控的安全性与持久的客观缓解水平都表明，纳武利尤单抗具有治疗HCC的潜力。
II期KEYNOTE-224研究则评估了帕博利珠单抗治疗HCC的效果 [5]。入组的HCC患者既往接受过索拉非尼治疗，因疾病进展或无法耐受治疗停药；入组后接受持续两年、每3周静脉注射200 mg的帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展、毒性无法耐受或其他原因导致的停药。截至数据截止日，104例受试者中有17例仍在接受治疗；客观缓解率为17%，最佳缓解为1例（1%）完全缓解和17例（16%）部分缓解。最常见的不良反应是转氨酶浓度升高，总体耐受情况良好。目前帕博利珠单抗作为HCC二线治疗还在进行两项III期临床研究的进一步评估。
基于以上结果，纳武利尤单抗与帕博利珠单抗的肝癌适应证均获得了美国FDA的加速批准。相较而言，两款药物治疗HCC均具有良好的疗效与安全性，后续或需开展头对头比较，并在更大规模的临床研究中确证其生存获益。
然而，积极的疾病缓解数据并不能代表最终生存水平的改善。针对帕博利珠单抗的III期KN240研究此前已经宣告失败 [6]，该研究对比了帕博利珠单抗和安慰剂用于索拉非尼经治患者二线治疗的疗效，结果未能获得具有统计学意义的总生存（OS）获益。针对纳武利尤单抗的III期CheckMate-459研究也面临着同样的失败结果 [7]，该研究的主要终点OS也没能达到统计学差异。值得一提的是，纳武利尤单抗现已撤回了作为单药疗法治疗先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者的加速批准适应证。
免疫抑制剂联合疗法在HCC中的尝试
基于现有的研究结果，PD-1 / PD-L1抑制剂单药方案被认为在一线方案中并不优于索拉非尼治疗，二线取得的生存获益也相对有限。因此，为增强免疫治疗在晚期HCC中的效果，临床开始尝试联合治疗策略。在一线治疗中，III期IMbrave150研究评估了靶向PD-L1的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的效果 [8]。该研究表明，与索拉非尼治疗组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组的死亡风险比为0.58，且具有显著生存改善（12个月总生存率：67.2% vs. 54.6%；中位无进展生存期：6.8个月 vs. 4.3个月）。安全性方面，两组中不良事件发生率均≥10%，未发现出血风险；在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组中，有15.2%的患者发生3级或4级高血压，其他严重毒副反应则不常见；建议对患者进行上腔镜筛查。
在中国开展的另一项随机、开放标签的II/III期研究评估了PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物IBI305 [9]，对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的效果。该研究入组的患者中，571例入组患者被随机分配后，分别接受信迪利单抗联合IBI305治疗（n=380）或索拉非尼治疗（n=191）。中期分析显示，信迪利单抗联合IBI305治疗组患者总生存期明显长于索拉非尼治疗组（中位PFS：4.6个月 vs. 2.8个月），且不良反应可控，有望为此类患者提供新的治疗选择。
至于二线联合治疗，CheckMate 040研究进一步探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的可行性 [10]。受试患者接受不同剂量的纳武利尤单抗与伊匹木单抗组合方案，结果显示该联合方案可获得持续的客观缓解，且安全性可控。该研究的积极结果也促成了纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合方案治疗晚期HCC在美国的加速获批。
晚期HCC治疗的未来展望
针对晚期HCC的一线治疗，还有两项III期临床研究正在进行中，分别是COSMIC 312研究和HIMALAYA研究。COSMIC 312旨在评估口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼的疗效与安全性；HIMALAYA研究则评估了曲美木单抗联合度伐利尤单抗，对比度伐利尤单抗单药，或索拉非尼单药治疗HCC的效果。
另外，目前围手术期的治疗也显得越发重要，免疫检查点抑制剂在HCC辅助治疗及新辅助治疗中的应用也正在探索。总而言之，未来对于不能手术的HCC患者，更需要进行的是交叉学科的系统性治疗。如何选取合适的检测及预后生物标志物、筛选最能获益的患者群体、制定针对性的精确治疗策略等，都是晚期HCC诊疗需要面临的机遇和挑战。此外，基于已经获益的联合治疗，后续还需进一步调整给药剂量、时长以及次序，以实现生存获益的最大化。而考虑到病原学（病毒性肝炎及非病毒性致病）因素，对于患者进行更确切的分层，再采取差异化的治疗或将有助于改善治疗效果、弱化毒副反应。
[1] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol, 2018, 69(1): 182-236.
[2] Biomarkers and Future Perspectives for Hepatocellular Carcinoma Immunotherapy. Front Oncol. 2021; 11: 716844.
[3] Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, et al. A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013;59(1):81-88. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.022
[4] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502. doi:10.1016/S0140-6736(17)31046-2
[5] Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2018 Sep;19(9):e440]. Lancet Oncol. 2018;19(7):940-952. doi:10.1016/S1470-2045(18)30351-6
[6] Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202. doi:10.1200/JCO.19.01307
[7] T. Yau, J.W. Park, R.S. Finn, et al. LBA38_PR - CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC), Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, 2019
[8] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
[9] Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347]. Lancet Oncol. 2021;22(7):977-990. doi:10.1016/S1470-2045(21)00252-7
[10] Yau T, Kang YK, Kim TY, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2021 Jan 1;7(1):140]. JAMA Oncol. 2020;6(11):e204564. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4564
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