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【JCO】TP53功能获得性突变与非功能获得性突变对转移性结直肠癌位置依赖性预后的影响不同

2021年12月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，在细胞系和动物中已有颇多p53功能获得（GOF）的实验证据，但在人类恶性肿瘤中其数据非常有限。近期，发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项研究，利用Kaiser Permanente Northern California（KPNC）中的二代测序（NGS）数据，研究人类恶性肿瘤中p53 GOF的概念，并探索了转移性结直肠癌（CRC）的位置、p53突变和总生存（OS）之间的关系。结果表明，GOF和非功能获得性（non-GOF）p53突变功能有助于判断不同位置转移性CRC的预后，对未来临床实践、临床研究设计以及了解CRC发生机制具有重要意义。

研究背景

超过50%的CRC患者携带TP53突变，与多数Li-Fraumeni综合征（与白血病和实体瘤早期发病相关的遗传性癌症综合征）相关。p53主要通过调节诸多靶基因影响多种生物学过程，包括DNA修复、细胞周期捕获、凋亡、细胞衰老、代谢途径等。

p53突变（mutp53）谱广泛，在各种肿瘤中存在差异，包括错义突变、无义突变、缺失、移码、插入等。约80%的突变发生在DNA结合域（DBD），多为错义突变；约30%的突变集中于DBD的六个突变热点：R175、G245、R248、R249、R273、R282。有些mutp53表现为GOF，即突变蛋白拥有野生型p53蛋白（wtp53）不具备的功能。Dittmer等最早提出GOF概念，在p53表达缺失细胞中异位表达mutp53 R175H和R273H，裸鼠显示致瘤潜力增强，克隆形成效率增加，耐药基因表达增加。这与Li-Fraumeni综合征患者表现一致，与TP53缺失所致功能缺失相比，TP53 R175H等错义突变导致肿瘤发生更早。这一过程可在动物模型中复制，与TP53敲除小鼠（主要发生淋巴瘤）相比，小鼠敲入TP53 R175H、R273H或R248Q突变后发生上皮癌，疾病进展更快、生存更短。大量实验研究发现，GOF突变可增加细胞的侵袭、增殖、化疗耐药、克隆形成、基因组不稳定性、血管生成等。GOF突变蛋白可与新蛋白结合，形成新的相互作用，增强受体酪氨酸激酶信号传导，并驱动NF-kB等的表达。

除了已知的与转移性CRC生存密切相关的分子特征（RAS、BRAF和PIK3CA突变和微卫星高度不稳定[MSI-H]）外，近年原发肿瘤解剖位置已成为重要的预后因素。几项随机临床研究和大型meta分析发现，转移性右侧CRC（近端，RCC）的生存差于转移性左侧CRC（远端，LCC）。RCC较差生存似乎与分子特征无关，具体机制仍不清楚。

研究方法

这项队列研究包括了2017年11月至2021年1月具有NGS数据的转移性CRC。将R175H、R248W、R248Q、R249S、R273H、R273L和R282W定义为GOF，其他mutp53定义为non-GOF。使用Cox回归模型明确GOF和non-GOF mutp53与OS的关系，校正因素包括年龄、性别、种族、体力状态、Charlson并发症指数和化疗。

研究结果

所有1043例患者中，735例肿瘤携带mutp53，308例肿瘤为野生型wtp53。LCC中，GOF mutp53的OS较non-GOF mutp53的OS更差（风险比[HR]=1.66 [95%CI，1.20～2.29]），RCC中无此表现（HR=0.79 [95%CI，0.49～1.26]）（图1）。重要的是，携带non-GOF mutp53 RCC的OS差于non-GOF mutp53 LCC（HR=1.76 [95%CI，0.30～2.39]），GOF mutp53（HR=0.92 [95%CI，0.55～1.53]）或wtp53（HR=0.88 [95%CI，0.60～1.28]）无此表现（图2）。RAS、BRAF和PIK3CA突变以及MSI-H校正后，上述相关性基本没有变化。

图1.png

图1.（A）转移性LCC GOF和non-GOF mutp53患者的Kaplan-Meier OS曲线，中位OS分别为 24.6（GOF，n=139）和33.5（non-GOF，n=381）个月， P= 0.01；（B）转移性RCC GOF和non-GOF mutp53患者的Kaplan-Meier OS曲线，中位OS分别为 23.6（GOF，n=65）和13.8（non-GOF，n=150）个月， P=0.08。

图2.png

图2.（A）转移性RCC mutp53和LCC mutp53患者的Kaplan-Meier OS曲线，中位OS分别为17.6（右侧mutp53 CRC，n=215）和30.7（左侧mutp53 CRC，n=520）个月， P＜0.001；（B）转移性RCC GOF mutp53和LCC GOF mutp53患者的Kaplan-Meier OS曲线，中位OS分别为23.6（右侧GOF mutp53 CRC，n=65）和24.6（左侧GOF mutp53 CRC，n=139）个月， P=0.96;（C）转移性RCC non-GOF mutp53和LCC non-GOF mutp53患者的Kaplan-Meier OS曲线，中位OS分别为13.8（右侧non-GOF mutp53 CRC，n=65）和33.5（左侧non-GOF mutp53 CRC，n=139）个月，P＜0.001；（D）流程图汇总了关键结果。

讨论

这项研究将p53突变分为GOF和non-GOF，结果发现了mutp53与转移性CRC位置依赖性预后间的意外关联：LCC GOF mutp53患者生存差于LCC non-GOF mutp53患者，而RCC non-GOF mutp53患者生存差于LCC non-GOF mutp53患者。RAS/BRAF突变患者与RAS/BRAF野生型患者之间，以及RCC患者与LCC患者之间的OS差异与文献报道一致，这亦支持了此研究数据的可靠性。

此项研究对GOF和non-GOF的定义可能并不完全，因为许多单独的mutp53尚未进行GOF研究，但这项研究所用方法允许将转移性CRC定义为不同预后亚型。GOF mutp53高频发生，转录功能广泛缺失，而non-GOF mutp53低频发生，仍保留一定水平的转录功能，并能激活部分p53调控基因。

尽管non-GOF mutp53患者的OS总体优于GOF mutp53患者，但non-GOF mutp53 RCC患者的生存较差。RCC的较差生存似乎为non-GOF mutp53所致，与GOF或wtp53无关。然而non-GOF mutp53不太可能是RCC较差生存的直接原因，因为LCC患者的non-GOF mutp53比例与RCC相似，但生存却优于RCC。Non-GOF mutp53更可能是RCC的生物标志物，通过与其他潜在的与RCC较差生存显著相关的分子改变协同促进肿瘤发生发展。这些分子改变可能包括高脂肪饮食、胆酸、CRC相关微生物组和其他致癌损伤所靶向途径的组成部分。Non-GOF RCC中RAS与BRAF突变比例明显高于LCC，但这并不能解释non-GOF mutp53 RCC患者更差的OS，因为GOF mutp53和wtp53 RCC患者与LCC患者相比，BRAF突变比例更高，但OS相似。重要的是，即使在校正RAS、BRAF和PIK3CA突变以及MSI-H之后，RCC non-GOF患者的OS仍显著差于LCC non-GOF患者的OS。

这项研究为理解位置依赖性预后提供了新的思路。胚胎学上，右侧结肠起源于中肠，而左侧结肠和直肠起源于后肠，这两种模式机制与mup53 GOF和non-GOF作用的关系值得研究。p53的体突变和胚系突变模式具有组织特异性偏好，正常右侧结肠上皮与左侧结肠上皮的基因表达谱存在差异，目前尚不清楚左侧和右侧结肠干细胞是否对GOF和non-GOF mutp53具有不同敏感性，可通过敲入GOF和non-GOF mutp53的LGR51细胞接种小鼠或使用类器官进行研究。RCC更多与BRAF突变、MSI-H、CpG甲基化以及抗EGFR治疗耐药相关，而LCC则更多地与mutp53、ERBB2和EGFR扩增以及抗EGFR治疗有反应相关。有证据表明，RCC与肠道黏膜细菌生物膜有关，Kadosh等发现肠道微生物组可通过激活WNT通路，将GOF mutp53 R172H的抑瘤作用转换为致瘤作用，但仅发生于小鼠空肠，而非回肠。这项研究的发现可能有助于CRC分子分类。此外使用mutp53 GOF和non-GOF作为生物标志物重新分析既往评估西妥昔单抗和贝伐单抗联合化疗治疗疗效的临床研究，有可能发现新的结论。未来的CRC临床研究设计中将mup53 GOF和non-GOF作为生物标志物进行研究可能会带来意外收获。

总言之，研究表明，将p53突变功能区分为GOF和non-GOF，可以帮助判断不同位置转移性CRC的预后，并可作为生物标志物。若得以证实，这项研究结果将对临床实践、未来临床研究设计以及了解CRC发生机制具有重要意义。

参考文献

Pan M, Jiang C, Tse P, et al. TP53 Gain-of-Function and Non-Gain-of-Function Mutations Are Differentially Associated With Sidedness-Dependent Prognosis in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2021;JCO2102014. doi:10.1200/JCO.21.02014

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly

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