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揭露冰山一角，一线化疗联合免疫检查点抑制剂并未显著改善低PD-L1表达水平晚期胃或食管腺癌患者OS和PFS

2021年12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着CheckMate-649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590等重磅临床研究结果的公布，免疫治疗成功进军晚期胃或食管腺癌 (G/EAC) 一线治疗。由于相关临床研究侧重于所有随机分配人群和PD-L1阳性（CPS≥ 1，≥5或≥10）人群，而对于PD-L1 CPS 1-4等某一表达水平患者对免疫治疗的临床反应并未报道。本研究对以往临床研究中未报道PD-L1表达水平患者对免疫治疗的临床疗效进行报道，结果显示，在低PD-L1表达肿瘤患者中，相比于传统化疗，化疗联合免疫治疗并未给患者带来显著生存获益，相关结果发表在最新JCO杂志。

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背景及目的

目前而言，美国FDA已经批准将纳武力尤单抗（一种免疫检查点抑制剂，ICI）用于晚期胃或食管腺癌 (G/EAC) 一线治疗，无论程序性死亡配体1 (PD- L1) 表达水平如何。与标准化疗方案相比，纳武力尤单抗联合化疗在PD-L1高表达肿瘤患者中疗效明显，但在PD-L1低表达肿瘤患者中的临床疗效尚不清楚。

迄今为止，ICI在GEAC领域的相关临床研究侧重于所有随机分配人群和PD-L1阳性（CPS≥ 1，≥5或≥10）人群的介绍。重要的是，通常显示亚组获益（或缺乏获益）的森林图并未涉及几个PD-L1不同表达水平亚组（表1）。因此，尚不清楚所有随机分配人群的生存获益是否主要由PD-L1 CPS阳性患者的获益驱动。本研究试图通过从报告的Kaplan-Meier (KM)图重建个体患者生存数据来阐明低表达PD-L1肿瘤中未报告的治疗结果。

研究结果

本研究共纳入CheckMate-649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590三项临床研究，临床研究入组标准如图1所示，三项研究的特征如表1所示。KEYNOTE-590临床研究中有一小部分患者（19/749，2.54%）的PD-L1 CPS表达状态缺失，而CheckMate-649和KEYNOTE-062临床研究未发现PD-L1 CPS表达状态缺失。CheckMate-649临床研究并未报告PD-L1 CPS 1-4患者OS和PFS的危险系数(hazard ratio, HR)或生存曲线图，而KEYNOTE-062临床研究未报告PD-L1 CPS 1-9患者OS和PFS的HR或生存曲线情况，具体结果如表1所示。

表1 入组临床研究基本信息

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图1 试验设计流程图

KMSubtraction方法的所有结果和原始试验的相关结果如图2A和2B所示。就OS而言，对于PD-L1 CPS1-4患者，相比于单纯化疗，CheckMate-649临床研究中接受纳武利尤单抗联合化疗患者的OS并无显著差异（HR= 0.950，95% CI，0.747-1.209，P= 0.678；图3A）。与此同时，在KEYNOTE-062临床研究中，对于PD-L1 CPS 1-9患者，相比于传统化疗，单独使用帕博利珠单抗（HR= 1.027，95% CI，0.811-1.300，P= 0.827）或帕博利珠单抗联合化疗治疗患者的OS并无显著差异（HR= 0.836，95% CI，0.658-1.061，P= 0.141）（图3B）。先前在最初临床试验中报告的低PD-L1表达水平肿瘤患者的OS结果也均不显著，结果如图2A所示。

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图2 森林图结果

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图3 KMSubtraction OS结果

就PFS而言，对于PD-L1 CPS 1-4患者，与化疗相比，CheckMate-649临床研究中接受纳武力尤单抗联合化疗患者的PFS并无显著差异（HR= 0.958，95% CI，0.743-1.236，P= 0.743；图4A)。同样，在 KEYNOTE-062临床研究PD-L1 CPS 1-9亚组中，与化疗相比，接受帕博利珠单抗联合化疗患者的PFS并无差异（HR= 0.924，95% CI，0.730-1.169，P= 0.510；图4B）。相反，与单独化疗相比，单独接受帕博利珠单抗治疗患者的肿瘤进展风险显著增加（HR= 2.092，95% CI，1.661-2.635，P< 0.001）。先前在最初临床试验中报告的低PD-L1表达患者的PFS结果也不显著，结果如图2B所示。

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图4 KMSubtraction PFS结果

讨论及结论

化疗（或靶向治疗）与ICIs的联合正在迅速成为一种有前途的治疗策略，并且改善了多个晚期实体瘤一线治疗格局，并且有望在新辅助/辅助治疗阶段发挥更重要角色。为了进一步优化患者的治疗方案，PD-L1表达水平已被开发为PD-1抑制剂反应和疗效的预测标志物。然而，由于抗体与免疫微环境之间的动态相互作用，以及不同肿瘤类型中免疫微环境的变化，围绕PD-L1表达预测性研究的现有证据受到现实矛盾的困扰。此外，胃-食管肿瘤是一种异质性较强的恶性肿瘤，进一步阻碍了精确医学的研究进展。在GEAC中，确定全身治疗阳性和阴性预测生物标志物仍然是一个未满足临床需求的热点领域。

在化疗时代，具有里程碑意义的临床试验在所有随机分配的人群中均显示出临床获益，这往往导致监管机构在没有选择生物标志物的情况下获得批准。然而，在多种治疗策略快速更迭的时代，联合治疗的药物经济意义越来越受到关注，这保证了对临床试验进行更深入的分析，以确定真正从治疗中获益的群体。目前而言，新的KMSubtraction方法使我们能够在临床试验中揭示未报道亚组的生存曲线图和临床益处。与单独化疗相比，在低PD-L1表达或PD-L1表达阴性亚组中，化疗联合ICIs并未显示出显著OS或PFS获益。此外，本研究还发现，在该亚组中，单独ICIs治疗PFS可能更差。综上所述，PD-L1可能是GEAC中含ICIs治疗的阴性生物标志物。

上述发现可能会有助于更细致地利用PD-L1表达评分。首先，通过使用PD-L1作为阴性预测生物标志物（阳性和阴性），临床医生可以通过不选择ICIs治疗的方式，避免给低PD-L1表达GEAC患者带来额外的毒性和经济负担。其次，在不同PD-L1表达水平患者中，临床医生可以更好地告知患者联合ICIs治疗的获益程度。

CheckMate-649临床研究旨在评估化疗联合ICIs对于CPS≥ 1、≥5和≥10人群的临床疗效，所有患者均为随机分配。尽管可能已经正确分配给每个重叠的群体，但收益可能只能由特定的亚群体驱动和得出（CPS≥ 5；图5）。尽管排除了PD-L1 CPS<1患者，CheckMate-649临床研究中CPS 1-4和KEYNOTE-062临床研究中CPS 1-9的患者仍然没有表现出任何明显生存获益。

综上所述，尽管目前临床研究提示ICIs可用于所有晚期GEAC患者，但本研究未能证明在低PD-L1表达肿瘤患者中，相比于传统化疗，化疗联合ICIs可以给患者带来显著生存获益。这些发现为一线转移性GEAC治疗方案的选择进行更详细的重新评估提供了基础。

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图5 CheckMate-649临床研究的KMSubtraction情况

参考文献

Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low Programmed Death-Ligand 1-Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2021 Dec 3;JCO2101862. doi: 10.1200/JCO.21.01862. Online ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly

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发现为一线转移性GEAC治疗方案的选择进行更详细的重新评估提供了基础。

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姜香玉

丹东市第一医院 | 放疗科

一线转移性GEAC治疗方案的选择进行更详细的重新评估提供了基础。

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湖南旺旺医院 | 肿瘤科

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